МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
Н А К А З
N 441 від 01.11.2001 Зареєстровано в Міністерстві
юстиції України
20 листопада 2001 р.
за N 972/6163
Про затвердження Порядку проведення доклінічного
вивчення лікарських засобів, Порядку визначення
установ, які проводять доклінічне вивчення
лікарських засобів
Відповідно до ст. 6 Закону України "Про лікарські засоби"
( 123/96-ВР ) та з урахуванням норм директиви Ради ЄЕС N 75/318
від 20 травня 1975 р. "Про зближення законів держав ЄС відносно
аналітичних, фармако-токсикологічних та клінічних норм і
протоколів щодо випробування лікарських препаратів" (м. Брюссель),
директиви Ради ЄС N 87/18 від 18 грудня 1986 р. "Про зближення
законів, порядку та адміністративних положень щодо запровадження
принципів належної лабораторної практики та верифікації її
запровадження стосовно випробування хімічних речовин" (м.
Брюссель), директиви ЄС N 88/320 від 9 червня 1988 р. "Про
інспектування і перевірку дотримання принципів належної
лабораторної практики GLP" (м. Люксембург) Н А К А З У Ю:
1. Затвердити:
1.1. Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських
засобів (додається);
1.2. Порядок визначення установ, які проводять доклінічне
вивчення лікарських засобів (додається) ( z0973-01 ).
2. Директору Державного фармакологічного центру МОЗ України
О.В.Стефанову забезпечити подання цього наказу на державну
реєстрацію до Міністерства юстиції України та публікацію в засобах
масової інформації.
3. Визнати такими, що втратили чинність, Порядок проведення
доклінічного вивчення лікарських засобів, вимоги до умов
проведення окремих досліджень ( z0640-96 ), затверджені наказом
МОЗ України від 16 серпня 1996 р. за N 259 ( z0639-96 ) і
зареєстрований у Міністерстві юстиції України 31 жовтня 1996 р. за
N 640/1665, та Порядок проведення експертиз матеріалів
доклінічного вивчення лікарських засобів ( z0641-96 ),
затверджений наказом МОЗ України від 16 серпня 1996 р. за N 259 і
зареєстрований у Міністерстві юстиції України 31 жовтня 1996 р. за
N 641/1666.
4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника
Державного секретаря А.П.Картиша.
Міністр В.Ф.Москаленко
Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
01.11.2001 N 441
Зареєстровано в Міністерстві
юстиції України
20 листопада 2001 р.
за N 972/6163
Порядок
проведення доклінічного вивчення лікарських засобів
1. Загальні положення
1.1. Цей Порядок установлює основні вимоги до проведення
доклінічного вивчення лікарських засобів і поширюється на всі види
доклінічного вивчення лікарського засобу.
1.2. Доклінічне вивчення (дослідження) лікарського засобу
проводять підприємства, установи, організації, заклади,
лабораторії (далі - Установи) незалежно від форми власності та
відомчого підпорядкування, які мають необхідну
матеріально-технічну базу і кваліфікованих фахівців та право на
проведення доклінічного вивчення лікарських засобів.
2. Визначення термінів
2.1. Доклінічне вивчення лікарського засобу - хімічні,
фізичні, біологічні, мікробіологічні, фармакологічні,
токсикологічні та інші експериментальні наукові дослідження з
метою вивчення специфічної дії та безпечності лікарського засобу.
2.2. Замовник доклінічного вивчення (далі - Замовник) -
юридична або фізична особа, незалежно від форм власності, яка є
ініціатором початку доклінічного вивчення лікарського засобу і
відповідає за його організацію, контроль та/або фінансування.
2.3. Виконавець доклінічного вивчення лікарського засобу
(далі - Виконавець) - установа (або декілька установ, що виконують
окремі фази доклінічного вивчення лікарського засобу), які мають
повноваження на проведення доклінічного вивчення лікарських
засобів.
2.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) - юридична
особа, яка відповідає за виробництво, якість, безпечність та
ефективність лікарського засобу.
2.5. Вихідні дані - всі первинні робочі записи, примітки,
зареєстровані та задокументовані дані лабораторних досліджень та
оригінальних візуальних спостережень, а також затверджені їх
копії.
2.6. Протокол доклінічного вивчення - документ, який визначає
повний обсяг доклінічних досліджень і складається Виконавцем.
2.7. Матеріали доклінічного вивчення лікарського засобу -
комплект документів щодо доклінічного вивчення лікарського засобу,
який включає звіти з хімічних, фізичних, біологічних,
мікробіологічних, фармацевтичних, фармакологічних, токсикологічних
та інших експериментальних наукових досліджень та/або літературних
даних щодо складу, показників якості та методів контролю якості,
властивостей, специфічної активності та безпечності лікарського
засобу, включаючи протоколи доклінічного вивчення (додатки 1-2).
2.8. GLP - правила належної (якісної) лабораторної практики
(Good Laboratory Practice), які визнані в Україні.
3. Проведення доклінічного вивчення лікарського засобу
3.1. Доклінічне вивчення лікарських засобів здійснюється на
договірних засадах між Замовником і Виконавцем. При проведенні
доклінічного вивчення Виконавець керується вимогами GLP,
методичними рекомендаціями, які визначають обсяг та зміст
доклінічних досліджень лікарських засобів різних груп згідно з
вимогами до документів, що надаються під час реєстрації
лікарського засобу з урахуванням вимог, що застосовуються в
міжнародній практиці, зокрема директиви ЄЕС від 20.05.75 N 75/318
"Про зближення законів держав ЄЕС щодо аналітичних,
фармакотоксикологічних і клінічних норм і протоколів випробувань
лікарських засобів".
3.2. Під час доклінічного вивчення Виконавець та Замовник
комплектують документи згідно з Переліком (додаток 3), які
зберігаються у Виконавця та/або Замовника протягом 15 років.
Комплектація матеріалів здійснюється на підставі
експериментальних, теоретичних та літературних даних відповідно до
міжнародної практики.
3.3. За результатами проведеного доклінічного вивчення
лікарського засобу Виконавцем складається звіт, який
затверджується Виконавцем і надається Замовнику.
4. Експертиза матеріалів доклінічного вивчення
лікарського засобу
4.1. Експертизу матеріалів доклінічного вивчення лікарського
засобу здійснює Державний фармакологічний центр МОЗ України (далі
- Центр).
4.2. Для проведення експертизи матеріалів проведеного
доклінічного вивчення лікарського засобу Замовник подає до Центру
заяву в довільній формі. До заяви додаються матеріали доклінічного
вивчення лікарського засобу відповідно до додатка 3.
4.3. Експертиза матеріалів доклінічного вивчення лікарського
засобу проводиться за договором між Центром та Замовником.
Експертиза матеріалів доклінічного вивчення лікарського
засобу складається з попередньої експертизи (оцінка протоколу
доклінічного вивчення лікарського засобу та відповідності
проведеного доклінічного вивчення до затвердженого протоколу,
оцінка повноти звіту за обсягом, правильності оформлення звіту) та
спеціалізованої оцінки матеріалів доклінічного вивчення.
4.4. При позитивних результатах попередньої експертизи Центр
проводить спеціалізовану оцінку наданих матеріалів.
4.5. Якщо під час попередньої експертизи або спеціалізованої
оцінки зроблені зауваження, то Центр письмово повідомляє про це
Замовнику.
4.6. Доопрацювання матеріалів доклінічного випробування
лікарського засобу відповідно до зауважень Центру здійснюється
Замовником у термін до 30 календарних днів. Час, коли матеріали
перебували на доопрацюванні у Замовника, не входить до терміну
проведення експертизи.
Якщо протягом 30 календарних днів Замовник не подає до Центру
доопрацьовані матеріали або лист з обгрунтуванням термінів,
потрібних для їх опрацювання, то матеріали доклінічного вивчення
лікарського засобу знімаються з розгляду. Про прийняте рішення
Центр письмово повідомляє Замовнику. Кошти за експертизу Замовнику
не повертаються. Надалі, при бажанні, Замовник може повторно
надати матеріали на експертизу в установленому порядку.
4.7. Якщо для проведення експертизи потрібно одержати
додаткові дані щодо доклінічного вивчення лікарського засобу, то
Центр може запитати у Замовника додаткові матеріали та/або
призначити додаткову експертизу шляхом проведення інспекційної
перевірки установи та/або аудиту досліджень, або додаткових
експериментальних досліджень.
4.8. Час, потрібний для надання додаткових матеріалів та/або
проведення додаткових експертиз, не входить до терміну експертних
робіт.
Якщо Замовник протягом 30 календарних днів не надсилає до
Центру додаткових матеріалів або листа з обгрунтуванням термінів,
потрібних для їх підготовки, то матеріали доклінічного вивчення
лікарського засобу знімаються з розгляду. Про прийняте рішення
Центр письмово повідомляє Замовнику. Кошти за експертизу Замовнику
не повертаються. Надалі, при бажанні, Замовник може повторно
надати матеріали на експертизу в установленому порядку.
4.9. За результатами експертизи матеріалів доклінічного
вивчення лікарського засобу Центр рекомендує або не рекомендує
його для проведення клінічного випробування.
Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє Замовнику.
Директор Державного
фармакологічного центру
МОЗ України член-кор.
АМН України О.В.Стефанов
Додаток 1
до пункту 2.7 Порядку
проведення доклінічного
вивчення лікарських засобів
УЗГОДЖЕНО УЗГОДЖЕНО
Замовник Виконавець
"___" ___________ 20__ р. "___" ___________ 20__ р.
Протокол N _____
доклінічного вивчення нешкідливості лікарського засобу
____________________________
(назва)
Референтна речовина -
__________________________________________________________________
Замовник -
__________________________________________________________________
(назва установи, адреса)
Виконавець -
__________________________________________________________________
(назва установи, адреса)
Відповідальний виконавець -
__________________________________________________________________
(прізвище, ім'я, посада)
____________________
(особистий підпис)
Термін виконання: початок -
закінчення -
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Місце та термін зберігання - протокол зберігається в архіві
Установи-виконавця протягом 15 років з дати реєстрації лікарського
засобу.
Протокол N ______
Виконавці
Відповідальний виконавець - _________________________________
Виконавці, розподіл функцій:
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
У роботі брали участь:
__________________________________________________________________
Лабораторні тварини та умови їх утримання
Вид -
Порода -
Стать -
Маса тіла -
Загальна кількість -
Джерело одержання -
Дата одержання -
Період акліматизації
Індивідуальна ідентифікація - (СОП N )
Метод розподілу за групами - (СОП N )
Кількість тварин у клітці -
Розміри клітки -
Матеріал клітки -
Основний раціон -
Джерело води -
Температура повітря -
Вологість повітря -
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Протокол N ______
ДОЗИ ТА УМОВИ ВВЕДЕННЯ РЕЧОВИНИ
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
ПЛАН ЕКСПЕРИМЕНТУ
-----------------------------------------------
|Експериментальна група |Доза, | Номери |
| |мг/кг |--------------|
| | |Самців| Самок |
|-----------------------+------+------+-------|
| 1. | | | |
|-----------------------+------+------+-------|
| 2. | | | |
|-----------------------+------+------+-------|
| 3. | | | |
|-----------------------+------+------+-------|
| 4. | | | |
|-----------------------+------+------+-------|
| 5. | | | |
|-----------------------+------+------+-------|
| 6. (контроль) | | | |
-----------------------------------------------
Обгрунтування доз
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
УМОВИ ЕКСПЕРИМЕНТУ
Частота введень -
Шлях введення -
Спосіб введення - ________________ ______________ (СОП N ___)
Підготовка препарату для введення -
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Режим дозування
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Носій (розчинник)
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Протокол N ______
ІНТЕГРАЛЬНІ ПОКАЗНИКИ
Параметри Терміни спостереження
Виживання Щоденно
Маса тіла (СОП N_____) 1, 3, 7, 14-й дні
Споживання їжі (СОП N_____) 7-й і 14-й дні
Клінічні спостереження (СОП N_______) Щоденно
Інші показники У разі потреби
ПАТОМОРФОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Метод евтаназії (СОП N_____) 14-й день
Макроскопічні спостереження
розтину (СОП N_____) 14-й день
Коефіцієнти маси внутрішніх
органів (СОП N____) 14-й день
Спеціальні дослідження У разі потреби
СТАТИСТИЧНА ОБРОБКА ДАНИХ
Параметри токсичності
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Маса тіла ___________________________________________________
Маса внутрішніх органів _____________________________________
Процедура випадкової вибірки ________________________________
__________________________________________________________________
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Додаток 2
до пункту 2.7 Порядку
проведення доклінічного
вивчення лікарських
засобів
УЗГОДЖЕНО УЗГОДЖЕНО
Замовник Виконавець
"___" ___________ 20__ р. "___" ___________ 20__ р.
Протокол N _____
доклінічного вивчення специфічної активності
лікарського засобу
____________________________
(назва)
Референтна речовина _________________________________________
Замовник ____________________________________________________
(назва установи, адреса)
Виконавець:
__________________________________________________________________
(назва установи, адреса)
__________________________________________________________________
Відповідальний виконавець
____________________________________________
(прізвище, ім'я, посада)
__________________________________________________________________
____________________
(особистий підпис)
Термін виконання: початок -
закінчення -
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Протокол N ______
Інформація
про учасників доклінічного випробування
Місце проведення доклінічного дослідження,
адреса, телефон, факс, електронна пошта ------------------------
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
Відповідальний Виконавець ---------------------------------------
Замовник,
адреса, телефон, факс, електронна пошта -------------------------
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Протокол N ______
Загальна інформація про дослідження
1. Назва дослідження.
2. Методика вивчення, використані апаратура та реактиви.
3. Вид тварин, що використовувались у дослідженні, їх
кількість.
4. Вид наркозу, шляхи введення лікарських засобів, дози.
5. Спосіб гуманного умертвіння тварин після проведення
досліджень.
6. Детальний план проведення дослідження із вказівкою
тривалості етапів та термінів.
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Протокол N ______
Зміст
1. Мета дослідження.
2. Завдання дослідження.
3. Речовина, що вивчається.
4. Контрольна речовина.
5. Обгрунтування обраної схеми дослідження.
6. Характеристика піддослідних тварин.
7. Матеріали дослідження.
7.1. Опис препарату, що вивчається.
7.2. Упаковка, маркування.
7.3. Збереження препарату, що вивчається.
7.4. Умови передачі, обліку та повернення препарату.
8. Структура дослідження.
8.1. Загальний план дослідження.
8.2. Критерії включення, виключення та вибування тварин із
дослідження.
9. Схема застосування препарату.
9.1. Спосіб та шляхи введення препарату, який вивчається.
9.2. Спосіб та шляхи введення референтного препарату.
10. Методи, які використовуються при проведенні дослідження.
11. Оцінка ефективності препарату, який вивчається.
12. Етичні та правові норми доклінічного вивчення лікарського
засобу.
13. Використання одержаної інформації та право на публікацію
результатів проведених досліджень.
14. Поправки до протоколу вивчення специфічної активності
лікарського засобу (повинні бути узгоджені із сектором доклінічних
випробувань лікарських засобів ДФЦ МОЗ України та Замовником).
15. Обробка результатів дослідження.
16. Складання звіту.
17. Використана література.
Зав. підрозділом доклінічних
випробувань лікарських засобів
Виконавця _______________________________________________________
Підпис, прізвище, ініціали
Додаток 3
до пункту 3.2 Порядку
проведення доклінічного
вивчення лікарських
засобів
Перелік
документів доклінічного вивчення лікарського
засобу, які повинні зберігатися Виконавцем та
Замовником
- протокол і поправки до нього (якщо такі є);
- договір між Замовником та Виконавцем;
- зразок упаковки лікарського засобу, що вивчається;
- сертифікати аналізу якості лікарського засобу;
- акти про перевірки проведення доклінічного вивчення
Замовником та ДФЦ МОЗ України (якщо такі перевірки проводилися);
- первинна документація (індивідуальні протоколи дослідів,
роздрук приладів, фотографічні негативи тощо);
- звіти про доклінічне вивчення, підписані Виконавцем, які
містять:
обгрунтування щодо кількісного та якісного складу лікарського
засобу, вибору композиції, складових речовин і пояснення щодо
допоміжних речовин;
у випадку відтвореного лікарського засобу - дані щодо
ідентичності складу лікарського засобу відносно препарату
порівняння та обгрунтування змін складу допоміжних речовин, якщо
такі зміни були;
фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність:
- кристалічну форму і коефіцієнт розчинності або інші дані
щодо розчинності діючих речовин;
- рекомендований розмір кристалів (частинок) діючих та
допоміжних речовин;
- стан сольватації;
- коефіцієнт розподілення олія/вода (для препаратів, які
використовуються в формі розчину, наводяться дані лише за цим
пунктом).
для твердих форм наводяться дані щодо вивільнення та
розчинності активних інгредієнтів, отриманих in vitro при
моделюванні середовища шлунка та кишок. У разі необхідності такі
дані наводяться і для інших форм, крім розчинів, у першу чергу це
стосується відтворених лікарських засобів, для яких наводяться ці
дані в порівнянні з даними для зразка препарату, який
відтворюється;
обгрунтування щодо показників якості та методів контролю,
дані щодо стабільності;
дані щодо фармакокінетики та фармакодинаміки.