Юридический Харьков плюс - Прийняття від 25.09.2008 N z1003-08 ed8d4d15200c71b84c050fbdbcb30978-1

Відповідно до постанови Кабінету міністрів України від 26.05.2005 N 376 (376-2005-п) "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)" (із змінами) та з метою удосконалення процедури державної реєстрації лікарських засобів та забезпечення поетапного впровадження в Україні світових вимог щодо проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію НАКАЗУЮ:

1. Затвердити Зміни до Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 26.08.2005 N 426 (z1069-05) , зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19.09.2005 N 1069/11349 (додається).

2. Директору ДП "Державний фармакологічний центр" МОЗ України Чумаку В.Т. забезпечити:

2.1. Організацію дотримання вимог Порядку (z1069-05) при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) та при внесенні змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення;

2.2. Подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України в установленому порядку.

3. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Рибчука В.О.

ЗМІНИ

до Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення ( z1069-05 )

1. Пункт 1.1 Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 26.08.2005 N 426 (z1069-05) , зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19.09.2005 за N 1069/11349 (далі - Порядок), викласти в такій редакції:

"1.1. Цей Порядок розроблений відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" (123/96-ВР) та постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 N 376 (376-2005-п) "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)".

2. Пункт 1.2 Порядку (z1069-05) доповнити новим абзацом такого змісту:

"1.2. Порядок не поширюється на радіофармацевтичні лікарські засоби, які виготовлені відповідно до інструкцій виробника під час використання особою або установою, уповноваженою відповідно до чинного законодавства застосовувати такий лікарський засіб у акредитованих закладах охорони здоров'я, що мають відповідний дозвіл МОЗ України, виключно із ліцензованих джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів або прекурсорів радіонуклідів".

3. Пункт 2.1 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.1. Генеричний лікарський засіб (взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський засіб) - лікарський засіб, який задовольняє критерії того самого кількісного та якісного складу діючих речовин однієї і тієї самої лікарської форми, що й референтний лікарський засіб, і є взаємозамінним з референтним лікарським засобом. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються однією і тією самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпеки та ефективності. В інших випадках заявник має надати додаткову інформацію щодо безпеки та ефективності відмінних солей, складних ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини. Різні лікарські форми орального застосування з негайним вивільненням діючої речовини вважаються однією і тією самою лікарською формою. Заявник не повинен надавати дані щодо дослідження біодоступності у випадках, коли доведе, що генеричний лікарський засіб відповідає умовам, визначеним МОЗ України".

4. Пункт 2.2 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.2. Референтний лікарський засіб - лікарський засіб, з яким має порівнюватися взаємозамінний (генеричний) лікарський засіб і який є оригінальним (інноваційним) лікарським засобом з доведеною ефективністю, безпекою та якістю".

5. Пункт 2.15 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.15. Добре вивчене медичне застосування означає, що медичне застосування діючої(-их) речовини(-ин), що входить(-ять) до складу лікарського засобу, добре вивчене, визнані її (їх) ефективність та задовільний ступінь безпеки (що підтверджено докладними бібліографічними посиланнями на опубліковані дані щодо післяреєстраційних, епідеміологічних досліджень тощо) і минуло не менше 10 років від моменту першого систематичного і документованого застосування діючої(-их) речовини(-ин) як лікарського засобу в Україні".

6. Пункт 2.19 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.19. Побічна реакція - будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає при застосуванні лікарських засобів у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань, або з метою модифікації фізіологічних функцій організму.

2.19.1. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу (регулярний звіт) - письмовий звіт, який містить регулярно оновлювану відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898 (z0073-07) , зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340, інформацію з безпеки лікарського засобу.

2.19.2. Узагальнюючий звіт - письмовий звіт, який узагальнює інформацію з безпеки лікарського засобу, що міститься в двох або більше регулярно оновлюваних звітах з безпеки лікарського засобу.

2.19.3. Дослідження з безпеки застосування лікарського засобу в післяреєстраційний період (дослідження з безпеки) - фармако-епідеміологічне або клінічне дослідження, що проводиться виробником/власником реєстраційного посвідчення (або його уповноваженим представником) відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898 (z0073-07) , зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340".

7. Пункт 2.21 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.21. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) - юридична або фізична особа, яка відповідає за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та має ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні (далі - заявник)".

8. Пункт 2.31 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.31. Ризик, пов'язаний із застосуванням лікарського засобу:

- будь-який ризик, пов'язаний з якістю, безпекою або ефективністю лікарського засобу стосовно здоров'я окремого пацієнта чи здоров'я населення у цілому;

- будь-який ризик небажаного впливу на довкілля.

Співвідношення ризик/користь - оцінка позитивних терапевтичних впливів лікарського засобу щодо ризиків, пов'язаних з якістю, безпекою або ефективністю даного лікарського засобу стосовно здоров'я окремого пацієнта чи здоров'я населення у цілому".

9. Пункти 2.38 та 2.39 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.38. Оригінальний (інноваційний) лікарський засіб - лікарський засіб, що був уперше в світі зареєстрований на основі повної документації щодо його якості, безпеки та ефективності (повного реєстраційного досьє) і з яким порівнюється генеричний лікарський засіб відповідно до пункту 2.2 цього Порядку.

2.39. Безпечність (безпека) лікарського засобу - характеристика лікарського засобу, яка базується на порівняльній оцінці користі від його застосування та потенційної шкоди, яка може бути завдана пацієнту при застосуванні ним цього лікарського засобу".

10. Абзац другий пункту 2.42 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"Вимоги даного пункту не виключають права суб'єкта здійснювати в цей період відповідну розробку лікарського засобу, у тому числі проводити дослідження з біоеквівалентності між генеричним та референтним лікарськими засобами, для отримання реєстраційного посвідчення після виповнення п'яти років з моменту реєстрації в Україні референтного лікарського засобу, визначеного в першому абзаці цього пункту".

11. Пункт 2.49 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.49. Скорочена заява на генеричний лікарський засіб - заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить ту саму діючу речовину і в тій самій лікарській формі, що й референтний лікарський засіб (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи дані щодо еквівалентності до референтного лікарського засобу, отримані відповідно до Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 17.04.2007 N 190 (z0949-07) , зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17.08.2007 за N 949/14216)".

12. Пункт 2.51 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"2.51. Бібліографічна заява - заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить відому діючу речовину та у тій самій лікарській формі, що й подібні лікарські засоби, зареєстровані в Україні протягом щонайменше 10 років (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпеку лікарського засобу)".

13. Розділ 2 Порядку (z1069-05) доповнити пунктами 2.55-2.58 в такій редакції:

"2.55. Лікарський засіб, що виробляється згідно із затвердженим прописом - лікарський засіб, до якого входить діюча речовина з добре вивченим медичним застосуванням, з визначеною ефективністю, задовільним ступенем безпеки, пропис на який затверджено МОЗ України. До лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, застосовується окрема процедура реєстрації.

Пропис - інформація про склад, технологію вироблення, контроль якості та застосування лікарського засобу.

2.56. Препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) - лікарський засіб, що призначений для діагностики, профілактики чи лікування рідкісного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю, чи призводить до втрати працездатності зазвичай не більше 5 осіб з кожних 10000 жителів на момент подання заяви про державну реєстрацію. До препаратів обмеженого застосування застосовується окрема процедура реєстрації.

2.57. Незалежний експерт - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації, спеціальні знання і на замовлення заявника здійснює наукову чи науково-технічну експертизу та відповідає перед заявником за достовірність і повноту аналізу, обґрунтованість рекомендацій відповідно до вимог завдання заявника на проведення експертизи і не є автором, дослідником об'єкта експертизи; яка не працює експертом у закладах або організаціях, що офіційно визначені як експертні органи об'єктів наукової і науково-технічної діяльності щодо обігу лікарських засобів; або іншим чином пов'язана з офіційними експертними органами, органом виконавчої влади у сфері охорони здоров'я або вповноваженими ним органами; яка визначається виключно заявником.

2.58. Експерт з питань реєстрації - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації і знань законодавства України, правил і норм Європейського Союзу, рекомендацій ВООЗ у сфері обігу лікарських засобів, положень Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини. Водночас експерт не повинен виконувати функції, у тому числі за межами Центру, що призводять до конфлікту інтересів".

14. Абзац другий пункту 3.3 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"заяву про державну реєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 1, а у випадку традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, згідно з додатком 17".

Доповнити пункт новими абзацами такого змісту:

"Заявник має гарантувати, що надані в реєстраційних матеріалах звіти з документації стосовно хімічних, фармацевтичних, біологічних, фармако-токсикологічних та клінічних випробувань підготовлені експертами, які мають належну технічну або професійну кваліфікацію (така інформація наводиться у короткій біографічній довідці); при цьому експерти повинні підтверджувати будь-яке використання наукової літератури бібліографічними посиланнями.

На бажання заявника може проводитись одночасно реєстрація готового лікарського засобу та діючої речовини, що входить до складу цього лікарського засобу, за умови, що реєстраційні матеріали подаються у форматі загального технічного документа (додаток 3)".

15. Пункт 3.9 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"3.9. Під час експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби Центром може бути прийняте рішення щодо проведення додаткової експертизи даних, наведених у реєстраційних матеріалах, на їх відтворюваність під час виробництва лікарського засобу у виробника.

Така додаткова експертиза проводиться на договірних засадах Центром, який може залучати фахівців, що відповідають критеріям, визначеним у пункті 2.58 цього Порядку".

16. Підпункт "д" пункту 3.13 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"д) якщо після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, у тому числі в процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів; у випадках, передбачених частиною 17 статті 9 Закону України "Про лікарські засоби" (123/96-ВР) ".

17. Підпункт 4.3.3 пункту 4.3 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"4.3.3. У разі, якщо заявнику стало відомо про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали підставою для прийняття заявником рішення про введення обмежень до його медичного застосування, заявник повідомляє про це Центр у будь-якій спосіб та подає заяву про зміни, пов'язані з виявленими проблемами з безпеки, у супроводі відповідної документації щодо цих виявлених проблем з безпеки негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів від дати отримання цієї інформації. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ України, після чого лікарський засіб має застосовуватись відповідно до оновленої інформації".

18. Доповнити пункт 4.3 Порядку (z1069-05) підпунктами 4.3.4, 4.3.5 такого змісту:

"4.3.4. У разі, якщо Центр отримав обґрунтовану інформацію про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали підставою для прийняття відповідного рішення про введення обмежень для медичного застосування лікарського засобу в установленому законодавством порядку, Центр повідомляє про це заявника у будь-який спосіб негайно, але не пізніше, ніж через 15 календарних днів від дати прийняття такого рішення.

У разі згоди заявника з прийнятим рішенням він повинен негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів з моменту отримання цієї інформації, подати до Центру заяву про внесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ України, після чого лікарський засіб повинен вироблятися та застосовуватись відповідно до оновленої інформації.

У разі незгоди заявника з прийнятим рішенням та його відмови від унесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів без обґрунтованих підстав або відсутності його реагування стосовно цього рішення МОЗ України приймає рішення про повну або тимчасову заборону застосування лікарського засобу шляхом припинення дії реєстраційного посвідчення.

4.3.5. У разі, якщо 15-й календарний день випадає на вихідний або святковий день, інформація повинна бути надана у перший після нього робочий день".

19. У підпункті "ї" пункту 6.1 Порядку (z1069-05) слово та цифру в дужках "додаток 20" замінити словом та цифрою в дужках "додаток 18".

Доповнити пункт новим абзацом такого змісту:

"При реєстрації (перереєстрації) традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, та реєстрації додаткової упаковки заява подається згідно з додатком 17, обсяг матеріалів надається відповідно до окремого порядку, що визначається МОЗ України".

20. Підпункт 6.3.3 пункту 6.3 Порядку (z1069-05) доповнити двома новими абзацами такого змісту:

"При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У випадку реєстрації подібних біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатись генеричними лікарськими засобами через специфічність процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дії, необхідно надати, крім Модулів 1, 2, 3, додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпеки (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні)".

21. Пункт 6.8 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"6.8. Реєстраційні матеріали структуруються згідно з додатками 2 та 3, а в разі подання заяви про державну реєстрацію лікарського засобу, що виробляється згідно із затвердженим прописом, відповідно до окремого порядку, що визначається МОЗ України".

22. У пункті 6.10 Порядку (z1069-05) слова та цифри "а в разі подання заяви відповідно до додатка 17 обсяг матеріалів визначається додатком 19" виключити.

Доповнити пункт новими абзацами такого змісту:

"При перереєстрації лікарського засобу реєстраційні матеріали, на бажання заявника, можуть подаватися у форматі ЗТД (додаток 3). Крім того, мають надаватись:

регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу та узагальнюючий звіт;

перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що були підставами для видачі рекламацій, та заходів, ужитих заявником для запобігання їм у майбутньому;

перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку), із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контрольними та іншими органами тощо).

У разі подання заяви про державну перереєстрацію лікарського засобу пізніше ніж за 90 календарних днів до закінчення строку дії реєстраційного посвідчення, реєстраційні матеріали подаються згідно з додатком 15 або додатком 3".

23. Пункт 6.11 Порядку (z1069-05) викласти в такій редакції:

"6.11. Реєстраційне досьє на лікарський засіб подається до Центру у двох примірниках. На бажання заявника реєстраційні матеріали можуть подаватись до Центру на електронному носії.

Реєстраційні матеріали подаються українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання матеріалів англійською, з перекладом на українську або російську мову додатково надаються матеріали, перелічені в частині I додатка 2 або в Модулі 1 додатка 3, інформація, передбачена Модулем 2 додатка 3, методи контролю якості готового лікарського засобу, технологічний регламент або відомості про технологію виробництва. У разі реєстрації діючої речовини інформація, передбачена додатком 13, подається англійською мовою з перекладом на українську або російську мову".

24. Додатки 1, 3, 14, 16 викласти в новій редакції (додаються).

25. У додатку 2 назву розділу I С викласти в такій редакції:

"I С. Звіти незалежних експертів".

26. У додатку 4 назву розділу С викласти в такій редакції:

"С. Звіти незалежних експертів".

27. У додатку 7 підпункти "а" та "б" пункту 25 викласти в такій редакції:

"а) зміни, пов'язані з необхідністю приведення у відповідність до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї;

б) зміна специфікацій фармакопейної субстанції, пов'язана із змінами в ДФУ або Європейській Фармакопеї".

28. У підпункті 5.6.2 пункту 5.6 додатка 8 слова "Термін зберігання" замінити словами "Термін придатності".

Доповнити додаток пунктом 6 такого змісту:

"6. Коротка характеристика* лікарського засобу (SPС) повинна містити таку інформацію:

6.1. Назва лікарського засобу, після якої вказуються дозування та лікарська форма.

6.2. Якісний і кількісний склад із зазначенням діючих та тих допоміжних речовин, інформація про які є важливою для належного застосування лікарського засобу. Необхідно використовувати загальноприйняті або хімічні назви.

6.3. Лікарська форма.

6.4. Клінічна інформація:

6.4.1. Терапевтичні показання.

6.4.2. Нозологія і спосіб застосування для дорослих і, якщо необхідно, для дітей.

6.4.3. Протипоказання.

6.4.4. Особливі застереження та запобіжні заходи щодо застосування і, у випадку імунологічного лікарського засобу, будь-які особливі запобіжні заходи, що повинні бути вжиті лікарями, які працюють з цими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі запобіжні заходи, яких повинен дотримуватися пацієнт.

6.4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії.

6.4.6. Застосування під час вагітності та годування груддю.

6.4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.

6.4.8. Побічні реакції.

6.4.9. Передозування (ознаки, термінові заходи лікування, протиотрути).

6.5. Фармакологічні властивості:

6.5.1. Фармакодинамічні властивості.

6.5.2. Фармакокінетичні властивості.

6.5.3. Доклінічні дані з безпеки.

6.6. Фармацевтична інформація:

6.6.1. Перелік допоміжних речовин.

6.6.2. Основні випадки несумісності.

6.6.3. Термін придатності, у разі необхідності вказується термін придатності після розведення лікарського засобу або після першого розкриття первинної упаковки.

6.6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні.

6.6.5. Тип та вміст первинної упаковки.

6.6.6. Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу (у разі необхідності).

6.7. Власник реєстраційного посвідчення.

6.8. Номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

6.9. Дата першої реєстрації або перереєстрації лікарського засобу.

6.10. Дата перегляду тексту короткої характеристики.

6.11. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії.

6.12. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - додаткові інструкції для приготування лікарських засобів для негайного застосування та контролю якості такого лікарського засобу і, за необхідності, максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний препарат, наприклад елюат, або готовий до застосування лікарський засіб будуть відповідати своїм специфікаціям.

* Коротка характеристика лікарського засобу затверджується на бажання заявника".

29. Пункт 5 додатка 9 доповнити новими абзацами такого змісту:

"Стикери затверджуються для оригінальних (інноваційних) лікарських засобів (терміном на одни рік з дати їх державної реєстрації), препаратів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) або, за необхідності, в інших випадках, які не суперечать законодавству про лікарські засоби.

Назва лікарського засобу на упаковці, за необхідності, може бути вказана шрифтом Брайля".

30. У додатку 10:

абзац четвертий підпункту "а" пункту 1 викласти в такій редакції:

"Лікарська (фармацевтична) форма";

доповнити додаток пунктом 9 такого змісту:

"9. Власник реєстраційного посвідчення повинен гарантувати, що, у разі необхідності, зможе надати організаціям пацієнтів з обмеженим зором текст інструкції для медичного застосування у доступному для них форматі";

доповнити додаток новим абзацом такого змісту:

"*(На бажання заявника затверджується коротка характеристика лікарського засобу /див. пункт 6 додатка 8/)".

31. У додатку 15:

пункт 10 додатка викласти в такій редакції:

"10. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу або узагальнюючий звіт";

доповнити додаток пунктом 11 такого змісту:

"11. Зведені дані виробника/заявника (або його представника) про стан безпеки медичного застосування лікарського засобу в Україні за період дії останнього реєстраційного посвідчення згідно з формою, затвердженою відповідно до додатка 8 Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898 (z0073-07) , зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340".

32. Додатки 18 та 19 виключити.

33. У зв'язку з цим додаток 20 вважати додатком 18.

34. У тексті Порядку (z1069-05) слово "препарат" у всіх відмінках замінити словами "лікарський засіб" у відповідних відмінках, крім визначення "препарат обмеженого застосування (препарат-сирота)".

ЗАЯВА

про державну реєстрацію лікарського засобу

Цим підтверджується, що всі наявні дані стосовно якості, безпечності та ефективності лікарського засобу представлені в реєстраційному досьє. Усі дані одержані заявником в установленому законом порядку і не порушують права третьої сторони, захищені патентом, свідоцтвом про знак для товарів та послуг (пункт 4.14 цього додатка).

Також цим підтверджується, що всі передбачені збори сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.

Примітка. Долучіть доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника (пункт 4.1 цього додатка).

1. Загальні пункти заяви про державну реєстрацію

1.1. Ця заява подається відповідно до такого:

Примітка. Розділ повинен бути заповнений для будь-якої заяви, уключаючи заяви, на які є посилання в розділі 1.1.

У разі надання заяви на відповідний тип вилучають перелік інших видів заяв, на які не поширюється дана заява.

1.1.1. Повна і незалежна заява/автономна заява

- Пункт 6.1 Порядку - повна заява (тобто повне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними*)

- Нова діюча речовина (далі - ДР)

Примітка. Компонент лікарського засобу, не зареєстрований в Україні.

- Відома ДР - компонент лікарського засобу, зареєстрований в Україні.

Примітка. Компонент лікарського засобу, зареєстрований в Україні.

Той самий або інший заявник.

- Пункт 6.3.2 Порядку - бібліографічна заява

Примітка. У разі розширення застосування бібліографічної заяви перехресні посилання можуть надаватися тільки для доклінічних або клінічних даних.

* Повинні бути надані повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпечність лікарського засобу.

- Пункт 6.3.2 Порядку - заява про лікарський засіб, який має добре вивчене медичне застосування*

1.1.2. Скорочена заява

- Пункт 6.3.1 Порядку - заява інформованої згоди

Примітка. Заява про лікарський засіб за суттю аналогічний зареєстрованому лікарському засобу в разі, якщо власник існуючого реєстраційного посвідчення дає згоду використовувати його дані на підтвердження цієї заяви.

Повні адміністративні та фармацевтичні дані повинні надаватися разом зі згодою власника доклінічних та клінічних даних.

Зареєстрований лікарський засіб і заява інформованої згоди можуть мати як одного, так і різного(их) власника(ів) реєстраційного посвідчення.

Зареєстрований в Україні лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

-- Додайте письмову згоду власника реєстраційного посвідчення

-- на зареєстрований лікарський засіб (пункт 4.2 цього додатка).

* У разі розширення застосування повних заяв перехресні посилання можуть надаватися тільки для доклінічних або клінічних даних.

- Пункт 6.3.3 Порядку

Зазначте, якщо необхідно, перший або останній абзац

- Перший абзац - заява про генеричний лікарський засіб (взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський засіб)

Примітка. Заява про лікарський засіб, взаємозамінний з референтним лікарським засобом. Повинні бути надані відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи еквівалентність до референтного лікарського засобу.

- Референтний лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність (якщо такі проводилися):

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Останній абзац - заява про подібний біологічний лікарський засіб

Примітка. Заява про подібний біологічний лікарський засіб. Повинні бути надані відповідні повні адміністративні, фармацевтичні, хімічні, біологічні дані, уключаючи еквівалентність до референтного лікарського засобу. Крім того, мають надаватись додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпечності (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні).

- Референтний лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Пункт 6.4 Порядку - заява про лікарський засіб з відомою діючою речовиною у новій лікарські формі, іншим терапевтичним використанням тощо

Примітка. Повні адміністративні та фармацевтичні дані, відповідні доклінічні та клінічні дані.

- Референтний лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність (якщо такі проводилися):

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Відмінності порівняно з референтним лікарським засобом:

- інша лікарська форма;

- інша(і) сила(и) дії (кількісні зміни ДР);

- інший спосіб уведення;

- інша фармакокінетика (уключаючи іншу біодоступність);

- інше терапевтичне застосування;

1.1.3. Заява на фіксовану комбінацію

Пункт 6.5 Порядку - новий лікарський засіб, що містить відомі або нові ДР, які не використовувалися раніше в комбінації (фіксована комбінація)

Примітка. Повні адміністративні, фармацевтичні, доклінічні та клінічні дані тільки щодо комбінації.

У разі розширення застосування фіксованої комбінації перехресні посилання можуть бути зроблені тільки на доклінічні та клінічні дані.

2. Особливі пункти заяви про державну реєстрація

2.1. Назва та код АТС

2.2. Сила дії (дозування), лікарська форма та упаковка, шлях уведення, об'єм контейнера та упаковки

* - ДР повинна бути названа за рекомендованими МНН відповідно до форми солі або гідрату (якщо існує).

2.3. Правовий статус

2.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/компанія)

* Для діючих речовин повинна бути зазначена їхня рекомендована непатентована назва із зазначенням їх сольової або гідратної форми.

*Доп.Р - допоміжна речовина (уключаючи вихідні матеріали, які використовуються у виробництві діючої речовини/допоміжної речовини).

**Р - реагент/середовище культивування (уключаючи використовувані для приготування контрольних і робочих наборів клітин).

***ГЕ - губчата енцефалопатія.

3. Інші відомості

4. Документи, що додаються (позначте необхідне)

4.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника.

4.2. Письмова згода власника реєстраційного посвідчення на зареєстрований лікарський засіб.

4.3. Документальне підтвердження кваліфікації уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд.

4.4. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни виробника про те, що виробник має ліцензію на виробництво, та/або сертифіката GMP (за наявності).

4.5. Схема виробництва із зазначенням дільниць виробництва, послідовно задіяних у виробничому процесі лікарського засобу (уключаючи дільниці для відбору зразків і контролю серій лікарського засобу).

4.6. Висновки компетентного органу, який здійснював перевірку кожної дільниці виробництва.

4.7. Копія письмового зобов'язання виробника діючої речовини інформувати заявника про зміни у виробничому процесі або специфікаціях відповідно до додатка 4 до Порядку.

4.8. Сертифікат про відповідність Європейській Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий уповноваженими органами ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю) випадків ГЕ.

4.9. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має право використовувати ГМО з дослідницькою метою.

4.10. Копії патентів на винахід, корисну модель або промисловий зразок, дія яких розповсюджується на Україну.

4.11. Копії документів щодо захисту торговельної марки в Україні.

4.12. Копія реєстраційного посвідчення, виданого в країні виробника/заявника (достатньо ксерокопії сторінок із зазначенням номера, дати видачі і сторінки, підписаної уповноваженою особою компетентного органу), та перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований/перереєстрований.

4.13. Перелік макетів або зразків, що надаються разом із заявою.

4.14. Гарантійний лист, у якому вказується, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу.

4.15. Гарантійний лист заявника (власника) реєстраційного посвідчення щодо забезпечення функціонування належної системи контролю за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні в Україні.

СТРУКТУРА

реєстраційного досьє (формат загального технічного документа - ЗТД)

Повне реєстраційне досьє складається з п'яти Модулів:

Модуль 1. Адміністративна інформація

1.2. Форма заяви.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування:

1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу.

1.3.2. Маркування.

1.3.3. Інструкція для медичного застосування.

1.3.4. Макети та зразки.

1.3.5. Коротка характеристика лікарського засобу, уже затверджена в країні виробника/заявника.

1.4. Інформація про незалежних експертів:

1.4.1. Інформація про експерта з якості.

1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних.

1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля.

Модуль 2. Резюме ЗТД

2.1. Зміст Модулів 2-5.

2.3. Загальне резюме з якості.

2.4. Огляд доклінічних даних.

2.5. Огляд клінічних даних.

2.6. Резюме доклінічних даних:

2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі.

2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць.

2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі.

2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць.

2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі.

2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць.

2.7. Резюме клінічних даних:

2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів.

2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології.

2.7.3. Резюме з клінічної ефективності.

2.7.4. Резюме з клінічної безпечності.

2.7.5. Посилання на джерела літератури.

2.7.6. Короткі огляди індивідуальних досліджень.

Модуль 3. Якість. Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини

3.2. Основні дані.

3.2.S. Діюча(і) речовина(и).

3.2.S.1. Загальна інформація:

3.2.S.1.1. Назва.

3.2.S.1.2. Структура.

3.2.S.1.3. Загальні властивості.

3.2.S.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н):

3.2.S.2.1. Виробник(и).

3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.

3.2.S.2.3. Контроль матеріалів.

3.2.S.2.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його оцінка.

3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.

3.2.S.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н):

3.2.S.3.1. Доказ структури та інші характеристики.

3.2.S.3.2. Домішки.

3.2.S.4. Контроль діючої(их) речовини(н):

3.2.S.4.1. Специфікація.

3.2.S.4.2. Аналітичні методики.

3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.S.4.4. Аналізи серій.

3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації.

3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати.

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка.

3.2.S.7. Стабільність:

3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності та висновки.

3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

3.2.S.7.3. Дані про стабільність.

3.2.Р. Готовий лікарський засіб:

3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу.

3.2.Р.2. Фармацевтична розробка:

3.2.Р.2.1. Компоненти лікарського засобу.

3.2.Р.2.1.1. Діюча(і) речовина(и).

3.2.Р.2.1.2. Допоміжні речовини.

3.2.Р.2.2. Лікарський засіб.

3.2.Р.2.2.1. Розробка складу.

3.2.Р.2.2.2. Надлишки.

3.2.Р.2.2.3. Фізико-хімічні та біологічні властивості.

3.2.Р.2.3. Розробка виробничого процесу.

3.2.Р.2.4. Система упаковка/укупорка.

3.2.Р.2.5. Мікробіологічні характеристики.

3.2.Р.2.6. Сумісність.

3.2.Р.3. Процес виробництва лікарського засобу:

3.2.Р.3.1. Виробник(и).

3.2.Р.3.2. Склад на серію.

3.2.Р.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.

3.2.Р.3.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

3.2.Р.3.5. Валідація процесу та/або його оцінка.

3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин:

3.2.Р.4.1. Специфікації.

3.2.Р.4.2. Аналітичні методики.

3.2.Р.4.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.Р.4.4. Обґрунтування специфікацій.

3.2.Р.4.5. Допоміжні речовини людського або тваринного походження.

3.2.Р.4.6. Нові допоміжні речовини.

3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу:

3.2.Р.5.1. Специфікація(ї).

3.2.Р.5.2. Аналітичні методики.

3.2.Р.5.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.Р.5.4. Аналізи серій.

3.2.Р.5.5. Характеристика домішок.

3.2.Р.5.6. Обґрунтування специфікації(й).

3.2.Р.6. Стандартні зразки та препарати.

3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка.

3.2.Р.8. Стабільність:

3.2.Р.8.1. Резюме щодо стабільності та висновки.

3.2.Р.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

3.2.Р.8.3. Дані про стабільність.

3.2.А. Додаток:

3.2.А.1. Приміщення та обладнання.

3.2.А.2. Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.

3.2.А.3. Нові допоміжні речовини.

3.2.R. Додаткова інформація.

3.3. Посилання на джерела літератури.

Модуль 4. Звіти про доклінічні дослідження

4.2. Звіти про дослідження.

4.2.1. Фармакологія:

4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка.

4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка.

4.2.1.3. Фармакологія безпечності.

4.2.1.4. Фармакодинамічні взаємодії.

4.2.2. Фармакокінетика:

4.2.2.1. Аналітичні методи та звіти щодо їх валідації.

4.2.2.2. Усмоктування.

4.2.2.3. Розподіл.

4.2.2.4. Метаболізм.

4.2.2.5. Виведення.

4.2.2.6. Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).

4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження.

4.2.3. Токсикологія:

4.2.3.1. Токсичність при одноразовому введенні.

4.2.3.2. Токсичність при повторних уведеннях.

4.2.3.3. Генотоксичність.

4.2.3.4. Канцерогенність.

4.2.3.5. Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.

4.2.3.6. Місцева переносимість.

4.2.3.7. Додаткові дослідження токсичності.

4.3. Посилання на джерела літератури.

Модуль 5. Звіти про клінічні випробування

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць.

5.3. Звіти про клінічні випробування:

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження.

5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження.

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини.

5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини.

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності.

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування.

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів.

5.4. Посилання на джерела літератури.

ВИМОГИ

до матеріалів реєстраційного досьє

Частина I

Загальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє

1. Модуль 1: Адміністративна інформація

Необхідно надати повний зміст Модулів 1-5 досьє, яке подається разом із заявою про державну реєстрацію лікарського засобу.

1.2. Форма заяви

В заяві має бути вказана назва лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію, назва діючої(-их) речовини(-н), лікарська форма, шлях уведення, сила дії (дозування) та форма випуску готового лікарського засобу, включаючи упаковку.

Зазначаються назва та адреса заявника, разом з назвою та адресою виробників і виробничих дільниць, задіяних на різних стадіях виробництва (включаючи виробника готового лікарського засобу та виробника(-ів) діючої(-их) речовини(-н)), а також, за потреби, назва та адреса імпортера.

Заявник має визначити тип заяви та вказати зразки, якщо вони додаються.

До адміністративних даних додають: копію ліцензії на виробництво, перелік країн, у яких на лікарський засіб видано ліцензії на виробництво, копію короткої характеристики лікарського засобу (SPС), затвердженої у країні виробника/заявника, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

Як зазначено у формі заяви, заявник надає докладну інформацію про лікарський засіб, вказаний у заяві, юридичну підставу для заяви, пропонованого власника реєстраційного посвідчення та виробника(-ів), інформацію про статус препарату обмеженого застосування, наукові консультації та програми розробок у педіатрії.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування

1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складений згідно з вимогами пункту 6 додатка 8.

1.3.2. Маркування

Заявник надає пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок, складений згідно з вимогами додатка 9.

1.3.3. Інструкція для медичного застосування

Заявник надає пропонований текст інструкцій для медичного застосування, укладений згідно з вимогами додатка 8 (пункти 1-5) або додатка 10, залежно від умов відпуску препарату.

1.3.4. Макети та зразки

Заявник надає зразки та/або макети первинної та вторинної упаковок, етикеток та пропонований текст інструкцій для медичного застосування на заявлений лікарський засіб.

1.3.5. Коротка характеристика лікарського засобу, вже затверджена в країні виробника/заявника

До адміністративних даних, що вказуються у заяві, додають копію короткої характеристики лікарського засобу, розробленої та затвердженої в країні виробника/заявника, відповідно до встановлених вимог, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

1.4. Інформація про незалежних експертів

Згідно з пунктом 3.3 Порядку експерти мають надавати резюме із зауваженнями, зробленими при розгляді документів та матеріалів реєстраційного досьє, зокрема, до Модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна документація та клінічна документація, відповідно). Резюме незалежного експерта має висвітлювати критичні моменти, пов'язані з якістю лікарського засобу, доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями, і містити всі дані, необхідні для оцінювання.

Цих вимог необхідно дотримуватися при укладанні загального резюме з якості, доклінічних досліджень та клінічних випробувань, які знаходяться у Модулі 2 реєстраційного досьє на лікарський засіб. У Модулі 1 має бути надана інформація, підписана незалежними експертами, в якій вказують дані про їх освіту, спеціалізацію та професійний досвід. Необхідно вказати професійні стосунки між експертом та заявником.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв

Спеціальні вимоги до різних типів заяв наведені у частині II цього додатка.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля

До заяви про державну реєстрацію лікарських засобів додають, за необхідності, резюме оцінки ризику, в якому оцінюють можливі ризики для довкілля через використання та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації у маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов'язаний з вивільненням лікарських засобів, що містять ГМО (генетично модифіковані організми), відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО.

Інформація щодо ризику для довкілля надається у вигляді додатка до Модуля 1.

Інформація включає:

- копію будь-якої письмової угоди або угод на заплановане вивільнення в довкілля ГМО, з метою вивчення та розробки, відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО;

- дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО, і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або лікарський засіб, яка має значення при оцінці ризику для довкілля;

- звіт про оцінку ризику для довкілля (ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;

- на основі вищевикладеної інформації та ОРД - висновок стосовно відповідної стратегії управління ризиками щодо ОРД і досліджуваного лікарського засобу, план моніторингу в післяреєстраційний період та визначення будь-якої спеціальної інформації, яка повинна надаватися в короткій характеристиці лікарського засобу, маркуванні та інструкції для медичного застосування;

- відповідні заходи для інформування населення.

Наведена інформація має бути підписана автором, із зазначенням дати, даних щодо освіти, спеціалізації та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.

2. Модуль 2: Резюме ЗТД

У цьому Модулі наводять резюме хімічної, фармацевтичної та біологічної документації, доклінічних та клінічних даних, наданих у Модулях 3, 4 і 5 реєстраційного досьє на лікарський засіб, а також у резюме незалежних експертів, вимоги до яких вказані в пункті 3.3 Порядку.

Необхідно визначити та проаналізувати критичні моменти. Слід передбачити узагальнені фактичні дані, включаючи матеріали у вигляді таблиць. У цих звітах передбачають перехресні посилання на таблиці або на інформацію, що міститься в основній документації, наданій в Модулі 3 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація), Модулі 4 (доклінічна документація) і Модулі 5 (клінічна документація).

Огляди і резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:

2.1. Зміст Модулів 2-5

У Модулі 2 надають зміст наукової документації, наведеної у Модулях 2-5.

Має бути надана інформація про фармакологічну групу, механізм дії та запропоноване клінічне застосування лікарського засобу.

2.3. Загальне резюме з якості

У загальному резюме з якості слід надавати огляд інформації, пов'язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.

Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов'язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано відповідних вимог та настанов. Цей документ повинен охоплювати питання і описувати відповідні дані, які докладно висвітлено в Модулі 3.

2.4. Огляд доклінічних даних

Необхідно наводити узагальнену та критичну оцінку доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегії випробування і, за необхідності, відхилення від відповідних вимог.

Необхідно включити оцінку домішок і продуктів розпаду лікарського засобу, разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами, за винятком лікарських засобів біологічного походження. Слід розглянути будь-які розходження у хіральності, хімічній формі та чистоті сполук, які використовувались у доклінічних дослідженнях, і лікарському засобі, що буде вироблятися.

Для лікарських засобів біологічного походження необхідно оцінити відповідність сировини, використаної у доклінічних дослідженнях, клінічних випробуваннях, і у лікарському засобі, який буде вироблятися.

Будь-яка нова допоміжна речовина має бути предметом окремої оцінки з безпечності.

Необхідно визначити властивості лікарського засобу, доведені у доклінічних дослідженнях, а також обговорити значення результатів з безпечності лікарського засобу для планованого клінічного застосування за участю людини.

2.5. Огляд клінічних даних

Огляд клінічних даних має містити критичний аналіз клінічних даних, які включено у резюме та Модуль 5. Необхідно надати спосіб клінічної розробки лікарського засобу, включаючи критичний дизайн дослідження, рішення, прийняті стосовно дослідження, а також проведення досліджень.

Необхідно надати короткий огляд даних клінічних досліджень, включаючи важливі лімітуючи фактори, а також оцінку ризик/користь, яка базується на висновках клінічних досліджень. Обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клінічних даних щодо ефективності та безпечності, а також оцінити, як з допомогою короткої характеристики лікарського засобу та інших підходів можна оптимізувати користь та обмежити ризики.

Необхідно пояснити питання щодо ефективності та безпечності, які виникають у процесі розробки, а також питання, котрі не знайшли пояснення.

2.6. Резюме доклінічних даних

Резюме доклінічних даних потрібно надавати на основі фактичних результатів фармакологічних, фармакокінетических і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:

- Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі

- Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць

- Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі

- Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць

- Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі

- Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць

2.7. Резюме клінічних даних

Необхідно надати докладне, із наведенням фактичних даних, резюме клінічної інформації з вивчення лікарського засобу, включеної в Модуль 5. Резюме має включати результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень з клінічної фармакології, а також досліджень з клінічної ефективності та безпечності. Необхідно надати короткий огляд індивідуальних досліджень.

Клінічна інформація у вигляді резюме повинна надаватися в такому порядку:

- Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методик

- Резюме досліджень з клінічної фармакології

- Резюме з клінічної ефективності

- Резюме з клінічної безпечності

- Короткі огляди індивідуальних досліджень

3. Модуль 3: Якість.

Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини

Загальна схема Модуля 3:

- Основні дані.

- Діюча речовина

Загальна інформація

- Структура.

- Загальні властивості.

Виробництво

- Виробник(и).

- Опис виробничого процесу та його контролю.

- Контроль матеріалів.

- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

- Валідація процесу та/або його оцінка.

- Розробка виробничого процесу.

Характеристика

- Доказ структури та інші характеристики.

Контроль діючої(их) речовини(н)

- Специфікація.

- Аналітичні методики.

- Валідація аналітичних методик.

- Аналізи серій.

- Обґрунтування специфікації.

Стандартні зразки або препарати

Система упаковка/укупорка

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновки.

- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

- Дані про стабільність.

- Готовий лікарський засіб

Опис і склад лікарського засобу

Фармацевтична розробка

- Компоненти лікарського засобу.

- Діюча(і) речовина(и).

- Допоміжні речовини.

- Лікарський засіб.

- Розробка складу.

- Фізико-хімічні та біологічні властивості.

- Розробка виробничого процесу.

- Система упаковка/укупорка.

- Мікробіологічні характеристики.

- Сумісність.

Виробництво

- Виробник(и).

- Склад на серію.

- Опис виробничого процесу та його контролю.

- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

- Валідація процесу та/або його оцінка.

Контроль допоміжних речовин

- Специфікації.

- Аналітичні методики.

- Валідація аналітичних методик.

- Обґрунтування специфікацій.

- Допоміжні речовини людського або тваринного походження.

- Нові допоміжні речовини.

Контроль лікарського засобу

- Специфікація(ї).

- Аналітичні методики.

- Валідація аналітичних методик.

- Аналізи серій.

- Характеристика домішок.

- Обґрунтування специфікації(й).

Стандартні зразки та препарати

Система упаковка/укупорка

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновки.

- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

- Дані про стабільність.

- Приміщення та обладнання (тільки для біологічних лікарських засобів).

- Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.

- Нові допоміжні речовини.

- Додаткова інформація

- Схема валідації виробничого процесу лікарського засобу.

- Пристрій для введення лікарського засобу.

- Сертифікат(и) відповідності

- Для лікарських засобів, які містять або в процесі виробництва яких використовують матеріали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифікат

- Посилання на джерела літератури.

3.2. Основні дані

1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, включають, для діючої(их) речовини(н) і готового лікарського засобу, всю інформацію про: розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедуру та вимоги контролю якості, стабільність, а також опис складу та оформлення готового лікарського засобу.

2) Необхідно надати два основні блоки інформації про діючу(і) речовину(и) та готовий лікарський засіб відповідно.

3) У цьому Модулі додатково має бути надана докладна інформація про вихідні матеріали та сировину, які використовуються при виробництві діючої(их) речовини(н) і допоміжних речовин, що входять до складу готового лікарського засобу.

4) Усі методики та методи випробувань, використані при виробництві та контролі діючої речовини та готового лікарського засобу, слід викладати точно і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Всі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до Державної Фармакопеї України (далі - ДФУ) або Європейської Фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и).

5) Для всіх речовин, лікарських засобів і лікарських форм, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської Фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші національні фармакопеї.

Однак, якщо вихідну речовину, зазначену в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або у інших національних фармакопеях, одержують способом, при якому виникають домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, то необхідно вказати ці домішки та їх допустимі межі, а також надати методику їхнього визначення. У разі, якщо специфікація, включена до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї, або іншої національної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якості речовини, власник реєстраційного посвідчення повинен надати докладнішу специфікацію. Уповноважені органи мають проінформувати про це органи, відповідальні за фармакопею. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен надати органам, які відповідають за вищезазначену фармакопею, докладну інформацію про передбачуваний неповний обсяг даних і застосування додаткових специфікацій.

Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської Фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад даного методу, робити відповідне посилання на монографію(і) та загальний(і) розділ(и).

6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській Фармакопеї, ані в інших національних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен надати копію монографії, разом з валідацією аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.

7) Якщо діючу речовину та/або допоміжну(і) речовину(и) і вихідний матеріал описано в монографії Європейської Фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності, котрий видається Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, у відповідному пункті цього Модуля. Вважається, що сертифікати відповідності монографії Європейської Фармакопеї заміняють суттєві дані у відповідних розділах, зазначених у цьому Модулі. Виробник речовини повинен підтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змінювався з часу видачі сертифіката відповідності Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів.

8) Для добре вивчених діючих речовин виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати матеріали з:

- докладного опису виробничого процесу,

- контролю якості в процесі виробництва та

- валідації процесу

у вигляді окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган, у вигляді мастер-файла на діючу речовину (DMF).

Однак у такому випадку виробник діючої речовини має надати заявнику готового лікарського засобу всі дані, які можуть знадобитися останньому при прийнятті відповідальності за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявникові письмове підтвердження, що він гарантує відповідність між серіями (партіями), а також, що він не буде вносити зміни у виробничий процес або специфікації, не поінформувавши про це заявника. Документи та докладну інформацію, що супроводжують заяву на внесення такої зміни, необхідно подавати в уповноважені органи; ці документи та дані також надаються заявникові в тих розділах, де вони стосуються відкритої частини майстер-файла на діючу речовину.

9) Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу). Підтвердити відповідність, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифікат відповідності (що краще) конкретній монографії Європейської Фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.

10) Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської Фармакопеї.

11) У певному обсязі необхідно описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якій стадії виробничого процесу та етапі контролю лікарського засобу.

12) За можливості та за потреби, необхідно передбачити маркування СЕ щодо пристроїв для введення лікарських засобів, регламентоване в Європейському законодавстві для виробів медичного призначення.

Особливу увагу приділяють наступним підрозділам.

3.2.S. Діюча(і) речовина(и)

3.2.S.1. Загальна інформація

а) Надається інформація про назву діючої речовини, включаючи рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській Фармакопеї, та хімічну назву.

Надається структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для біотехнологічних лікарських засобів, за потреби, необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.

б) У контексті цього додатка, вихідними матеріалами вважають всі матеріали, з яких виробляються або екстрагуються діючі речовини.

Для лікарських засобів біологічного походження за вихідні матеріали вважають будь-яку речовину біологічного походження, а саме мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, біотехнологічні клітинні компоненти (рекомбінантні або нерекомбінантні субстрати клітини, включаючи первинні клітини).

Лікарський засіб біологічного походження - це засіб, діюча речовина якого є біологічною речовиною. Біологічна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису та визначення якості якої необхідно надавати комбінацію фізичних, хімічних та біологічних методів аналізу, разом із описом процесу виробництва та його контролю. Біологічними лікарськими засобами вважають: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, що є похідними крові та плазми людини (див. пункти 2.3, 2.9, 2.52 Порядку); лікарські засоби, що отримані за допомогою біотехнологічних методів (наприклад, технології рекомбінантної ДНК; контрольованої експресії генів, що кодують біологічно активні білки прокаріотів і еукаріотів, у тому числі трансформованих клітин тварин; методів отримання гібридом і моноклональних антитіл тощо).

Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої(их) речовини(н), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильні середовища, сироватка зародка ембріона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративній хроматографії тощо, вважають вихідними матеріалами.

3.2.S.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н)

а) Заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу діючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрібну інформацію необхідно викласти у відповідності до встановлених вимог.

б) Усі матеріали, необхідні для виробництва діючої(их) речовини(н), потрібно перераховувати із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.

Необхідно перерахувати вихідні матеріали (сировину), а також навести показники їх якості та методи контролю.

Необхідно надати назву, адресу та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактні компанії, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій.

в) Для лікарських засобів біологічного походження встановлено такі додаткові вимоги.

Необхідно надати опис та документальне підтвердження походження та історії вихідних матеріалів.

Стосовно особливих заходів щодо запобігання передачі губчатої енцефалопатії заявник повинен підтвердити, що діюча речовина відповідає Керівництву з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).

При використанні банків клітин надаються докази того, що характеристики клітин залишилися незмінними при тій кількості пасажів, які використовуються для виробництва, а також протягом наступного періоду.

Посівні матеріали, банки клітин, пули сироваток або плазми та інші матеріали біологічного походження, а також, за можливості, вихідні речовини, з яких вони отримані, випробовуються на наявність сторонніх агентів.

Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути не можливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тому випадку, коли при подальшій обробці буде забезпечуватися видалення та/або інактивація даних сторонніх агентів, і це має бути доведено валідацією.

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, відповідно до положень, викладених у частині III цього додатка, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідних матеріалів.

Необхідно описати виробничі приміщення та обладнання.

г) У відповідному порядку необхідно надати інформацію про методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз.

ґ) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпечності.

д) Необхідно передбачити для діючої речовини опис і обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки, та/або заміни виробничої дільниці.

3.2.S.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н)

Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик діючої(их) речовини(н).

Слід підтвердити структуру діючої(их) речовини(н), ґрунтуючись на сучасних фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також надати інформацію про домішки.

3.2.S.4. Контроль діючої(их) речовини(н)

Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої(их) речовини(н), обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації.

Необхідно надати результати контролю окремих серій, виготовлених на етапі розробки.

3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати

Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки. За можливості, необхідно застосовувати хімічні стандартні зразки та біологічні стандартні препарати, описані в ДФУ або Європейській Фармакопеї.

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка

Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості, необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської Фармакопеї.

3.2.S.7. Стабільність

а) Необхідно надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.

б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.

в) Необхідно надати протокол про дослідження стабільності в післяреєстраційний період та гарантії заявника щодо проведення цих досліджень.

3.2.Р. Готовий лікарський засіб

3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу

Необхідно надати опис готового лікарського засобу і його склад. Інформація повинна охоплювати опис лікарської форми та складу з переліком усіх компонентів готового лікарського засобу, їх кількостей в перерахунку на одиницю дози, функції в лікарському засобі:

- діюча(і) речовина(и);

- допоміжна(і) речовина(и), незалежно від її (їх) походження або кількості, включаючи барвники, консерванти, модифікатори, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, смакові та ароматичні речовини тощо;

- складові компоненти оболонок лікарських засобів, що потрапляють в організм пацієнта при застосуванні внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення (тверді капсули, м'які капсули, капсули ректальні, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);

- ці відомості необхідно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та, за потреби, способу його укупорювання, разом з докладною інформацією про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лікарський засіб, і які поставлятимуться разом з лікарським засобом.

Вираз "прийнята термінологія", який використовується при описі компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень, означає наступне:

- для речовин, які наводяться в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або ж в інших національних фармакопеях, - основна назва, наведена на початку відповідної монографії, та посилання на конкретну фармакопею;

- для інших речовин - міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або, за відсутності такої, точна наукова назва; для речовин, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, - дані про те, яким чином та із чого вони вироблені, за потреби, супроводжуючи цю інформацію відповідними деталями;

- для барвників - відповідний код "Е", привласнений їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування в лікарських засобах та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.

Для того, щоб надати "кількісний склад" діючої(их) речовини(н) в готових лікарських засобах, необхідно, залежно від розглянутої лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмісту для кожної діючої речовини.

Якщо діючі речовини представлено у вигляді сполук або похідних, то необхідно надати їх кількісне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активної частини молекули.

Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у складі лікарського засобу, кількісну характеристику діючої речовини, що є сіллю або гідратом, необхідно завжди виражати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кількісна характеристика має бути однаковою у всіх реєстраційних документах незалежно від країни подання.

Для субстанцій, які не можна визначати хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, Міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо Міжнародні одиниці не встановлено, то одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанції. За можливості, має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.

3.2.Р.2. Фармацевтична розробка

У цьому розділі надається інформація про дослідження з розробки, проведені з метою доведення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система упаковка/укупорка контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції з використання відповідають планованому застосуванню, зазначеному в реєстраційному досьє заявника.

Дослідження, описані в цьому розділі, мають відрізнятися від посерійних контрольних випробувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу та характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність серій, дію та якість лікарського засобу. За потреби, при наданні додаткових підтверджувальних даних необхідно посилатися на відповідні пункти Модуля 4 (Звіти про доклінічні дослідження) та Модуля 5 (Звіти про клінічні випробування) реєстраційного досьє.

а) Необхідно обґрунтувати сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку лікарських засобів у вигляді комбінацій.

б) Необхідно обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо щодо їх відповідних функцій і концентрацій.

в) Необхідно надати опис розробки готового лікарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях уведення та спосіб застосування.

г) Наявність будь-яких надлишків у складі має бути обґрунтованою.

ґ) Необхідно вказати та обґрунтувати будь-які фізико-хімічні і біологічні властивості та будь-які параметри, що стосуються дії готового лікарського засобу.

д) Необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розходження між виробничим процесом, який використовували при виготовлені серій, задіяних у фазах клінічних випробувань, і планованим серійним процесом виробництва готового лікарського засобу.

е) Необхідно обґрунтувати придатність контейнера та системи укупорки, яка використовується для зберігання, перевезення та застосування готового лікарського засобу. При цьому може знадобитися опис потенційної взаємодії між лікарським засобом і контейнером.

є) Як для нестерильних, так і для стерильних лікарських засобів необхідно надати та задокументувати мікробіологічні властивості лікарської форми відповідно до вимог ДФУ або Європейської Фармакопеї.

ж) З метою підтвердження відповідної інформації, нанесеної на маркуванні щодо застосування розчинника(ів) чи дозатора, необхідно обґрунтувати сумісність готового лікарського засобу з дозатором або розчинником(ами), призначеним(и) для розведення перед застосуванням.

3.2.Р.3. Процес виробництва лікарського засобу

a) Опис способу виробництва, зазначеного в заяві про державну реєстрацію лікарського засобу (див. додаток 1), укладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцій.

З цією метою він має включати, як мінімум:

- опис різних стадій виробництва, включаючи контроль у процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництві, спричинити будь-які небажані зміни компонентів лікарської форми;

- у випадку безперервного виробничого процесу - докладний опис запобіжних заходів, необхідних для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;

- експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу при використанні нестандартних методів виробництва або у випадку, коли процес критичний для лікарського засобу;

- для стерильних лікарських засобів - докладний опис існуючих процесів стерилізації та/або асептичних процесів;

- детальна виробнича рецептура (склад на серію).

Необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного з виробників, включаючи контрактні компанії, і кожну пропоновану виробничу дільницю, задіяну у виробництві та аналізі.

б) Необхідно навести опис методик контролю якості лікарського засобу, які можуть застосовуватися на проміжних стадія технологічного процесу, з метою забезпечення стандартності виробничого процесу.

Ці методики є важливими з точки зору перевірки відповідності лікарського засобу виробничій рецептурі, особливо в тих випадках, коли заявник пропонує аналітичний метод контролю готового лікарського засобу, який не включає кількісного визначення усіх діючих речовин (або всіх допоміжних компонентів, які повинні відповідати тим самим вимогам, що й діючі речовини).

Те саме стосується випадків, коли контроль якості готового лікарського засобу залежить від контрольних випробувань у процесі виробництва, особливо в тих випадках, коли лікарський засіб суттєво залежить від методу його приготування.

в) Необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних стадій або критичних методів кількісного визначення, які використовуються у виробничому процесі.

3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин

а) Слід надати перелік усіх вихідних матеріалів, необхідних для виробництва допоміжних речовин, із зазначенням того, на якому етапі процесу використовується кожний з матеріалів. Має надаватися інформація про якість і контроль цих матеріалів, а також інформація, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.

У всіх випадках барвник повинен задовольняти вимоги Директиви 78/25/ЄЕС та/або 94/36/ЄС. Крім того, барвник має відповідати критеріям чистоти, наведеним у Директиві 95/45/ЄС зі змінами.

б) Для кожної допоміжної речовини мають бути надані специфікації та їхнє обґрунтування. Необхідно описати та належним чином валідувати аналітичні методики.

в) Особливу увагу необхідно приділити допоміжним речовинам людського або тваринного походження.

З метою дотримання особливих заходів щодо запобігання передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин заявник також повинен підтвердити і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).

Відповідність вимогам вищезгаданого керівництва можна підтвердити, надавши (що вважається за краще) сертифікат відповідності монографії Європейської Фармакопеї щодо збудників губчатої енцефалопатії або наукові дані, які обґрунтовують цю відповідність.

г) Нові допоміжні речовини:

Для допоміжних речовин, що використовуються уперше в лікарському засобі або застосовуються при новому шляху введення, необхідно надавати повний опис виробництва, властивостей і контролю, з посиланням на підтвердні доклінічні та клінічні дані щодо безпечності. Ця інформація має бути оформленою так, як указано вище для діючої речовини.

Необхідно надати документ, що містить докладну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Ця інформація має бути оформленою так, як зазначено в Модулі 3 стосовно діючої речовини.

Інформація про нову допоміжну речовину може бути наданою у вигляді окремого документа, оформленого так, як описано в попередніх параграфах. Якщо заявник і виробник нової допоміжної речовини не є однією й тією самою особою, даний окремий документ має надаватися виробником заявникові для подачі в уповноважені органи.

Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини повинна надаватися в Модулі 4 реєстраційного досьє.

Результати клінічних досліджень для нової допоміжної речовини слід описувати в Модулі 5.

3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу

При контролі готового лікарського засобу вважається, що до серії готового лікарського засобу належать усі одиниці лікарської форми, які виробляли з однієї кількості сировини та піддавали однаковій послідовності технологічних операцій та/або стерилізації, або в разі безперервного виробничого процесу усі одиниці готової продукції, які виробляли за певний відрізок часу.

Максимально припустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому лікарському засобі, на момент його виробництва, не повинно перевищувати +- 5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.

Необхідно надати докладну інформацію про специфікації (при випуску й протягом терміну придатності), з обґрунтуванням їхнього вибору, методів аналізу та їх валідації.

3.2.Р.6. Стандартні зразки та препарати

Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки, які використовуються при контролі готового лікарського засобу, якщо про них не вказано в розділі, що стосується діючої речовини.

3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка

Необхідно надати опис контейнера та укупорювальної системи, включаючи зазначення матеріалів, з яких зроблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфікації. Специфікації повинні включати опис і методи контролю. За потреби, має надаватись інформація про нефармакопейні методи (включаючи їхню валідацію).

Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів надається тільки короткий опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки надається додаткова інформація.

3.2.Р.8. Стабільність

а) Необхідно надати короткі резюме про види проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.

в) Необхідно надати протокол з вивчення стабільності у післяреєстраційний період і гарантії заявника щодо цих досліджень.

4. Модуль 4: Звіти про доклінічні дослідження 4.1. Зміст

Загальний план Модуля 4:

- Звіти про дослідження.

- Фармакологія

- Первинна фармакодинаміка.

- Вторинна фармакодинаміка.

- Фармакологія безпечності.

- Фармакодинамічні взаємодії.

- Фармакокінетика

- Аналітичні методики та звіти щодо їх валідації.

- Усмоктування.

- Метаболізм.

- Виведення.

- Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).

- Інші фармакокінетичні дослідження.

- Токсикологія

- Токсичність при одноразовому введенні.

- Токсичність при повторних уведеннях.

- Генотоксичність.

- In vivo (уключаючи додаткову оцінку з токсикокінетики).

- Канцерогенність.

- Довгострокові дослідження.

- Короткострокові дослідження або дослідження середньої тривалості.

- Додаткові дослідження.

- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.

- Вплив на фертильність і ранній ембріональний розвиток.

- Ембріотоксичність.

- Пренатальна і постнатальна токсичність.

- Дослідження, при яких препарат уводиться потомству (нестатевозрілим тваринам) та/або оцінюється віддалена дія.

- Місцева переносимість.

- Додаткові дослідження токсичності

- Антигенність (утворення антитіл).

- Імунотоксичність.

- Дослідження механізмів дії.

- Лікарська залежність.

- Метаболіти.

- Посилання на джерела літератури.

4.2. Звіти про дослідження

Особливу увагу необхідно звернути на низку ключових моментів.

1) Фармакологічні та токсикологічні випробування повинні визначити:

а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за пропонованих умов його застосування людиною; має бути наведеною їхня оцінка, з урахуванням відповідних патологічних станів;

б) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками, стосовно запропонованого клінічного застосування. Всі результати повинні бути достовірними і мати загальне застосування. При плануванні експериментальних досліджень і оцінці отриманих даних необхідно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатів.

Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.

2) Для біологічних лікарських засобів, таких як імунологічні лікарські засоби і лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, може знадобитися адаптація вимог даного Модуля до конкретного лікарського засобу, тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми дослідження.

При підготовці програми дослідження необхідно враховувати, що:

всі дослідження, що вимагають повторного введення лікарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовірну стимуляцію утворення антитіл і впливу антитіл на організм;

також необхідно розглянути питання доцільності проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності і можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина, а інші речовини, то можна не проводити дослідження, за умови, коли існує достовірне підтвердження щодо вилучення цих компонентів з лікарського засобу.

3) Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.

4) Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час його зберігання, необхідно розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розпаду.

4.2.1. Фармакологія

До фармакологічних досліджень необхідно застосовувати два різних підходи.

- По-перше, фармакодинамічна активність лікарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути відповідним чином дослідженою і описаною. По змозі повинні використовуватися визнані й валідовані методики дослідження як in vivo, так і in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє відтворення. Результати потрібно надавати за кількісними показниками, наприклад, кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повинні зіставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією. Відсутність порівняльних досліджень має бути обґрунтованою.

- По-друге, дослідник повинен надати дані про основні фармакологічні властивості діючої речовини, із зазначенням її побічної дії на основні функції фізіологічних систем організму. Якщо дози лікарського засобу, що викликають негативні побічні реакції, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, ці дослідження мають бути поглибленими.

Якщо експериментальні методи не є стандартними, вони мають бути достатньо детально описаними, аби мати можливість їх відтворення і підтвердження їх достовірності. Результати експерименту мають бути чітко викладеними і доведено їх статистичну достовірність. Будь-які кількісні зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення діючої речовини, мають бути дослідженими.

Вивчення фіксованих комбінацій діючих речовин стосовно їх фармакодинамічної взаємодії повинне ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне підтвердити взаємодії, що роблять таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження має встановити можливість підтвердження на тваринах дії, що очікується від такої комбінації речовин, і, принаймні, значимість будь-яких виявлених побічних реакцій.

4.2.2. Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження включають аналіз всіх процесів, що відбуваються з діючою речовиною і її метаболітами в організмі, та охоплюють вивчення всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення цих речовин.

Дослідження кожного з цих етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності самої діючої речовини.

Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов'язковими для визначення доз для людини, та стосовно хіміотерапевтичних лікарських засобів (антибіотиків тощо) і речовин, використання яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).

Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порівняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв'язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).

Фармакокінетичні дослідження фармакологічно активних речовин є обов'язковими. При використанні нових фіксованих комбінацій відомих діючих речовин, що вже були дослідженими, відповідно до положень Порядку, фармакокінетичні дослідження можуть не проводитися, якщо таке рішення обґрунтовано результатами дослідження токсичності та експериментальних терапевтичних випробувань.

Дизайн фармакокінетичних досліджень має забезпечувати порівняння даних для тварин і людини та екстраполяцію на людину результатів, отриманих для тварин.

4.2.3. Токсикологія

а) Токсичність при одноразовому введенні.

Дослідження токсичності при одноразовому введенні включає якісний і кількісний аналіз токсичних проявів, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться в лікарському засобі у таких пропорціях і фізико-хімічному стані, як і у готовому лікарському засобі.

Дослідження токсичності, при введенні одноразової дози, повинно проводитися відповідно до існуючих вимог і методичних рекомендацій.

б) Токсичність при повторних (багаторазових) уведеннях.

Дослідження токсичності при повторному (багаторазовому) введенні має бути спрямованим на виявлення будь-яких фізіологічних та/або паталогоанатомічних змін, що виникли внаслідок багаторазового введення діючої речовини або комбінації діючих речовин, та визначення того, як ці зміни залежать від дози.

Як правило, бажано, щоб було виконано два дослідження - одне короткострокове, тривалістю 2-4 тижні, інше - довгострокове. Тривалість останнього залежить від тривалості клінічного застосування лікарського засобу. Його метою є експериментальне визначення і опис потенційних побічних реакцій, що мають бути врахованими при проведенні клінічних випробувань.

в) Генотоксичність

Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення порушень, які може спричинити діюча речовина в генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини є небезпечними для здоров'я людини, оскільки дія мутагену спричиняє мутації в статевих клітинах і виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клітинах, що може призводити до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов'язковими для всіх нових діючих речовин.

г) Канцерогенність

Дослідження канцерогенного потенціалу зазвичай проводяться, якщо:

1. Лікарський засіб призначено для тривалого безперервного або періодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.

2. При проведенні токсикологічних досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні лікарського засобу виявлено зміни, що викликають занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенціалу.

3. Діюча речовина належить до хімічного класу або є близькою за структурою до відомих канцерогенів або коканцерогенів.

Немає необхідності проводити такі дослідження з безумовно генотоксичними сполуками, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини.

ґ) Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків та жінок, а також негативного впливу на потомство здійснюються за допомогою відповідних випробувань. Вони включають дослідження впливу на репродуктивну функцію статевозрілих самців і самиць, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від зачаття до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб застосовувався для лікування вагітних самиць.

Відсутність подібних досліджень має бути відповідним чином обґрунтованою.

Залежно від показань для застосування лікарського засобу може знадобитись проведення додаткових досліджень (розвитку потомства), наприклад, за наявності обґрунтування введення лікарського засобу статевонезрілим тваринам.

Дослідження ембріотоксичності, як правило, проводяться на двох видах ссавців, одним із яких не є гризуни. Дослідження перита постнатальної токсичності має проводитися, принаймні, на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу для певного виду тварин є аналогічним метаболізму у людини, при проведенні досліджень доцільно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався при проведенні досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні.

При плануванні досліджень необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подачі заяви.

д) Місцева переносимість

Метою вивчення місцевої переносимості є визначення місцевої дії лікарського засобу (діючих і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, що можуть контактувати з лікарським засобом, внаслідок його введення при клінічному застосуванні.

Стратегія дослідження має бути спрямованою на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив уведення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

Дослідження місцевої переносимості має здійснюватися з використанням лікарського засобу, розробленого для застосування людиною. Тваринам контрольної групи вводиться наповнювач/розчинник для введення досліджуваного лікарського засобу та/або допоміжні речовини. За необхідності, слід додатково включати групу позитивного контролю або речовини порівняння.

Дизайн дослідження місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, спосіб уведення, дози) визначається завданнями дослідження і рекомендованими умовами його клінічного застосування. За необхідності, проводять дослідження зворотності місцевих ушкоджень.

Дослідження на тваринах можна замінити випробуваннями з використанням валідованих методів in vitro, якщо результати досліджень дозволяють визначити співвідношення користь/ризик.

Для хімічних речовин, що застосовуються місцево (наприклад дермальні, ректальні, вагінальні), має оцінюватися їх сенсибілізувальний потенціал з використанням щонайменше однієї тест-системи (дослідження на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлів).

5. Модуль 5: Звіти про клінічні випробування

Модуль 5 має таку загальну схему:

- Зміст звітів про клінічні випробування.

- Перелік всіх клінічних випробування у вигляді таблиць.

- Звіти про клінічні випробування.

- Звіти про біофармацевтичні дослідження

- Звіти про дослідження біодоступності.

- Звіти про порівняльне дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

- Звіт про вивчення кореляції in vitro-in vivo.

- Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.

- Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження

- Звіти про дослідження зв'язування з білками плазми.

- Звіти про дослідження метаболізму в печінці та взаємодій.

- Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.

- Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини

- Звіти про фармакокінетичні дослідження у здорових людей та початкової переносимості.

- Звіти про вивчення фармакокінетики на пацієнтах та перші дослідження переносимості.

- Звіти про вивчення фармакокінетики і внутрішніх факторів.

- Звіти про вивчення фармакокінетики і зовнішніх факторів.

- Звіти про популяційні дослідження фармакокінетики.

- Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини

- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на здорових добровольцях.

- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на пацієнтах.

- Звіти про дослідження ефективності та безпечності

- Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування.

- Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження.

- Звіти про аналіз даних більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та перехресні аналізи.

- Звіти про інші дослідження.

- Звіти про післяреєстраційний досвід застосування

- Зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів

- Посилання на джерела літератури.

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць

Особливу увагу необхідно звернути на таке:

а) Клінічна інформація, яку необхідно надати, згідно з пунктом 6 Порядку, повинна дозволити сформувати достатньо обґрунтовані й достовірні, з наукової точки зору, висновки щодо того, чи відповідає досліджуваний лікарський засіб умовам видачі реєстраційного посвідчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню підлягають результати всіх клінічних випробувань, як сприятливі так і несприятливі.

б) Клінічним випробуванням завжди мають передувати відповідні фармакологічні та токсикологічні дослідження, проведені на тваринах, відповідно до вимог Модуля 4 реєстраційного досьє. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, зробленими в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, і тому заявник повинен надати йому, принаймні, брошуру дослідника, у яку повинна ввійти вся відповідна інформація, відома на момент початку клінічних випробувань, включаючи хімічні, фармакологічні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають адекватні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості планованого дослідження; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження повинні надаватися на вимогу. Відносно матеріалів людського або тваринного походження, повинні бути задіяні всі наявні засоби для забезпечення безпечності, у зв'язку з можливим поширенням збудників інфекції, до початку дослідження.

в) Власники реєстраційного посвідчення повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (в тому числі індивідуальні реєстраційні форми), зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком історій хвороби суб'єктів досліджень:

- принаймні, протягом п'ятнадцяти років після завершення або припинення дослідження або,

- принаймні, протягом двох років після закінчення терміну дії останнього реєстраційного посвідчення в Україні і за відсутності заяв про державну реєстрацію в уповноваженому органі МОЗ України,

- принаймні протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.

Історії хвороби суб'єктів досліджень повинні зберігатися відповідно до чинного законодавства та згідно з максимальним періодом часу, дозволеним клінікою, інститутом або установою приватної практики.

Документи можуть зберігатися триваліший час, якщо цього вимагають відповідні регламентувальні правила або за згодою зі спонсором дослідження. Спонсор зобов'язаний інформувати медичні заклади, на базі яких проводилося дослідження, про те, що більше немає необхідності зберігати документи.

Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю документацію стосовно досліджень увесь час, протягом якого лікарський засіб має реєстрацію. Ця документація включає: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичні методи і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, а також докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб, препарат порівняння та/або плацебо; стандартні операційні процедури; всі письмові відкликання по протоколах та процедурах; брошуру дослідника; індивідуальну реєстраційну форму по кожному суб'єкту дослідження; заключний звіт і сертифікат про проходження аудита (якщо такий є). Заключний звіт повинен зберігатися спонсором дослідження або наступним власником реєстраційного посвідчення протягом п'яти років після закінчення дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.

Власник реєстраційного посвідчення має вжити заходи щодо архівування документації, відповідно до чинних нормативних вимог.

Будь-яка зміна права власності щодо наявних даних повинна бути оформленою документально.

Всі дані та документи повинні надаватися на вимогу відповідних уповноважених органів.

г) Опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об'єктивний висновок про:

- протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;

- сертифікат про проходження аудиту (якщо такий проводився);

- список дослідників;

- кожний дослідник повинен повідомити своє прізвище, адресу, місце роботи, посаду, кваліфікаційні дані та обов'язки при проведенні клінічних досліджень;

- вказати, де проводилося дослідження, надати інформацію щодо кожного окремого суб'єкта дослідження, включаючи індивідуальні реєстраційні форми;

- заключний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентровому дослідженні - всіма дослідниками або відповідальним дослідником.

ґ) Опис клінічного дослідження, про яке йшлося вище, має направлятись у відповідний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом, заявник може не відправляти частини даної інформації. Повна документація має надаватись на вимогу.

Дослідник, на основі експериментальних доказів, має висловити свою думку про безпечність лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість, ефективність, будь-яку корисну інформацію відносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалості терапії, а також щодо особливих запобіжних заходів, яких необхідно вжити під час лікування та при появі клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження відповідальний дослідник у своїх висновках повинен, від імені всіх центрів, висловити думку про безпечність та ефективність досліджуваного лікарського засобу.

д) Клінічні спостереження щодо кожного дослідження повинні бути узагальненими із зазначенням:

1) кількості та статі суб'єктів дослідження, які отримали лікування;

2) відбору і розподілу за віком суб'єктів у досліджуваних та контрольних групах;

3) числа суб'єктів, які достроково вибули з дослідження, і причин, з яких це відбулося;

4) якщо контрольовані дослідження проводилися за зазначених вище умов, указати, що відбувалося з контрольною групою:

- не одержувала лікування;

- одержувала плацебо;

- одержувала інший лікарський засіб з відомою дією;

- одержувала інший вид лікування без застосування лікарських засобів;

5) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

6) подробиць щодо суб'єктів дослідження, що входять до груп підвищеного ризику, наприклад, люди літнього віку, діти, вагітні або жінки репродуктивного віку, або хворі, фізіологічний або патологічний стан яких вимагає особливої уваги;

7) параметрів або критеріїв оцінки ефективності, та отриманих результатів;

8) статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає дизайн дослідження, і використаних змінних факторів.

е) Додатково дослідник завжди повинен вказувати свої спостереження про:

1) будь-які ознаки звикання, залежності або труднощів у суб'єктів дослідження, що виникають при відміні лікарського засобу;

2) будь-які взаємодії, що мали місце при одночасному введенні з іншими лікарськими засобами;

3) критерії, що визначають необхідність виключення деяких пацієнтів із числа суб'єктів дослідження;

4) фатальні випадки під час дослідження або в період подальшого спостереження.

є) Інформація про нову комбінацію діючих речовин повинна бути ідентичною даним про новий лікарський засіб, і до неї необхідно включити обґрунтування безпечності та ефективності комбінації.

ж) У разі повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо при проведенні клінічних досліджень буде отримано несподівані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні дослідження та зробити огляд отриманих результатів.

з) Якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.

5.3. Звіти про клінічні випробування

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro-in vivo і опис біоаналітичних й аналітичних методик.

Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів, зазначених у пункті 6.3 Порядку, має бути проведена оцінка їхньої біодоступності.

5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження

У цьому додатку під терміном "біоматеріали людського походження" розуміють білки, клітини, тканини й пов'язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ех vivo, з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючих речовин.

Тому необхідно надати звіти про дослідження зв'язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодії діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини

а) Необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:

- абсорбція (швидкість і ступінь);

- метаболізм;

- виведення.

Необхідно надати опис клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.

Крім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може розглядатися питання впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв'язку між дозою і фармакокінетичним відгуком. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики, з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції.

б) Якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.3.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки в людини

а) Необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:

- взаємозв'язок доза-відгук та її розвиток у часі;

- обґрунтування дозувань і способів уведення;

- механізм дії, якщо можливо.

Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов'язаний з ефективністю.

Демонстрація фармакодинамічної дії в людини сама по собі не достатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії.

б) Якщо лікарський засіб, зазвичай, застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданим опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності

5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування

Як правило, клінічні дослідження повинні бути, за можливості, рандомізованими "контрольованими клінічними дослідженнями", де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм й галузі терапії; тому в окремих випадках, можливо, буде доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефектом відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.

1) Наскільки це можливо і особливо при проведенні досліджень, де є ускладненою об'єктивна оцінка ефекту лікарського засобу, необхідно застосовувати заходи, що дозволяють уникнути необ'єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.

2) Протокол дослідження повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число суб'єктів дослідження й причини для їхнього включення (включаючи розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, застосовані для уникнення необ'єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідним чином документовані. Включення великої кількості суб'єктів для участі в дослідженні не повинне вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому дослідженню.

При аналізі даних з безпечності необхідно взяти до уваги обставини, що привели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які послужили причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати суб'єктів або групи суб'єктів дослідження з підвищеним ступенем ризику й звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров'ям, люди зі значними порушеннями обміну речовини або екскреції та ін. Необхідно підкреслити значення оцінки безпечності для можливих видів застосування лікарського засобу.

5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження

Ці звіти необхідно надати.

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування

Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тією(-ими) самою(-ими) діючою(-ими) речовиною(-ами), за можливості, порівняно з показниками їхнього застосування.

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів

Згідно з відповідними вимогами форми індивідуальних повідомлень і переліки індивідуальних даних про пацієнта повинні передбачатися й надаватися в тому самому порядку, що й звіти про клінічне випробування, а також індексуватися відповідно до кожного дослідження.

Частина II

Спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє за різними типами заяв

Деякі лікарські засоби мають спеціальні характеристики, а саме такі, за яких необхідно пристосовувати всі вимоги до реєстраційного досьє, викладені в частині I цього додатка. Для врахування цих особливостей заявник повинен подавати відповідним чином підготовлене та адаптоване досьє.

1. Добре вивчене медичне застосування

Для лікарських засобів, діючу(і) речовину(и) яких добре вивчено в медичному застосуванні (див. пункт 2.15 Порядку) з підтвердженою ефективністю та прийнятним рівнем безпечності, застосовуються такі особливі правила.

Заявник повинен подавати Модулі 1, 2 і 3, як зазначено в частині I цього додатка.

Для Модулів 4 і 5 доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу необхідно вказувати у докладній науковій бібліографії.

Для підтвердження добре вивченого медичного застосування мають застосовуватися спеціальні правила:

а) Фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:

- час, протягом якого використовується діюча речовина,

- кількісні аспекти використання діючої речовини,

- ступінь наукового інтересу у використанні діючої речовини (з посиланням на опубліковані наукові джерела) і

- послідовність наукових оцінок.

Таким чином, можуть знадобитися різні періоди часу для визначення добре вивченого застосування різних діючих речовин. Однак у кожному разі період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування діючої речовини, має бути не меншим за 10 років з моменту першого систематичного та документованого використання цієї діючої речовини як лікарського засобу.

б) Документація, надана заявником, повинна включати всі аспекти оцінки безпечності та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури, з урахуванням до- та післяреєстраційних досліджень, та опублікованої наукової літератури стосовно отриманого досвіду застосування у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, у порівняльних епідеміологічних дослідженнях. Повинна надаватися вся документація, як позитивна, так і негативна. Щодо аспектів про "добре вивчене медичне застосування" необхідно уточнити, що "бібліографічне посилання" на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпечності та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації.

в) Особливу увагу необхідно приділити інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рівень безпечності та/або ефективності, незважаючи на відсутність деяких досліджень.

г) У доклінічних та/або клінічних оглядах необхідно пояснити значимість будь-яких поданих даних, що стосуються лікарського засобу, відмінного від того, який призначений для випуску. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна досліджуваний лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розходження.

ґ) Післяреєстраційний досвід використання інших лікарських засобів, що містять ті самі компоненти, є особливо важливим, і заявники мають приділити цьому питанню належну увагу.

2. По суті аналогічні лікарські засоби

а) Реєстраційні досьє, подані на лікарські засоби відповідно до пункту 6.3.1 Порядку, повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка за умови, що заявник має дозвіл власника реєстраційного посвідчення референтного лікарського засобу щодо посилання на Модулі 4 і 5 його реєстраційного досьє.

б) Реєстраційні досьє, подані відповідно до пункту 6.3.3 Порядку, повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що він не є біологічним лікарським засобом (див. розділ 4 частини II цього додатка "Подібні біологічні лікарські засоби").

Для цих лікарських засобів доклінічні/клінічні огляди/резюме мають включати такі елементи:

- обґрунтування того, що лікарський засіб є по суті аналогічним;

- короткий опис домішок, наявних у серіях діючої(их) речовини(н), а також у готовому лікарському засобі (і, за можливості, продуктів розпаду, що виникають при зберіганні), який передбачається використовувати як лікарський засіб, призначений для випуску, разом з оцінкою цих домішок;

- оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до керівництва з дослідження біодоступності та біоеквівалентності;

- остання опублікована література, що є актуальною для діючої речовини та даного реєстраційного досьє. Для цього можна використовувати анотації статей наукових журналів;

- кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає, виходячи з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтвердити опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями;

- за потреби заявник повинен надавати додаткові дані з метою доведення еквівалентності характеристик безпечності та ефективності різних солей, ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини, якщо він стверджує, що лікарський засіб є по суті аналогічним.

3. Додаткові дані, необхідні за певних ситуацій

Якщо діюча речовина по суті аналогічного лікарського засобу має таку саму терапевтичну дію, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але ця дія пов'язана з іншою сіллю/ефіром/комплексом/похідним, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюється фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність тієї частини речовини, яка є відповідальною за дані властивості, і може змінити профіль безпечність/ефективність. Якщо таких доказів не існує, то дану речовину можна вважати новою діючою речовиною.

Якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання або представлено у іншій лікарській формі, або він має застосовуватися іншими шляхами введення, або в інших дозах або за іншої позології, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.

4. Подібні біологічні лікарські засоби

Якщо інформація, яка зазвичай надається для по суті аналогічних лікарських засобів (генериків, багатоджерельних, взаємозамінних) (п. 6.3.3 Порядку), не дає змоги підтвердити подібну природу двох біологічних лікарських засобів, необхідно надати додаткові дані, особливо токсикологічні та клінічні.

При поданні заяви на реєстрацію подібного біологічного лікарського засобу, після закінчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого раніше оригінального біологічного лікарського засобу, необхідно застосовувати такий підхід:

- інформація, що подається, не повинна обмежуватися Модулями 1, 2, і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Вид і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних та інші доклінічних і, відповідно, клінічних даних) мають визначатися у кожному окремому випадку згідно з відповідними вимогами та керівництвами;

- у зв'язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів може знадобитися проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених у Модулях 4 і 5 реєстраційного досьє, з урахуванням спеціальних характеристик кожного конкретного лікарського засобу.

Основні принципи, яких слід дотримуватися, указано в керівництвах, розроблених для такого виду лікарських засобів. У випадку, коли зареєстрований оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпечність подібного лікарського засобу повинні підтверджуватися або, за потреби, доводитися окремо для кожного із заявлених показань.

5. Лікарські засоби з фіксованою комбінацією

Реєстраційні матеріали, надані відповідно до пункту 6.5 Порядку, повинні стосуватися нових лікарських засобів, вироблених з використанням, принаймні, двох відомих діючих речовин, які раніше не застосовувалися у даному сполученні з метою терапії.

Для таких лікарських засобів необхідно надати повне досьє (Модулі 1-5). За можливості, треба надати інформацію щодо дільниць виробництва, допоміжних речовин та оцінки безпечності.

6. Виняткові випадки подачі реєстраційного досьє

Якщо заявник може довести, що для лікарського засобу неможливо надати повні дані про ефективність і безпечність за нормальних умов використання, оскільки:

- показання, для яких застосовується лікарський засіб, зустрічаються вкрай рідко; у такий спосіб заявник не може, із зрозумілих причин, надати достатньо даних або

- існуючі наукові дані не дають змоги надати повну інформацію, або

- збір такої інформації буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,

то реєстраційне посвідчення може видаватися з урахуванням певних зобов'язань.

Ці зобов'язання можуть включати таке:

- заявник повинен здійснити певну програму досліджень у період часу, зазначений уповноваженим органом, результати якої мають бути основою для повторної оцінки співвідношення користь/ризик,

- лікарський засіб, що подається на реєстрацію, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тільки під суворим медичним наглядом, можливо в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів - кваліфікованим спеціалістом,

- інструкція для медичного застосування та будь-яка медична інформація мають звертати увагу лікаря на той факт, що наявний опис даного лікарського засобу є певною мірою неповним.

7. Комбіновані реєстраційні досьє на лікарський засіб

Комбіновані реєстраційні досьє означають такі досьє, в яких Модулі 4 та/або 5 містять звіти про обмежені доклінічні дослідження та/або клінічні випробування, що проводилися заявником, і бібліографічні посилання. Всі інші Модулі мають подаватися згідно зі структурою, описаною в частині I цього додатка. Уповноважений орган може приймати/не приймати запропонований заявником формат досьє, зважаючи на обґрунтування такої подачі в кожному конкретному випадку.

Частина IIІ

Певні лікарські засоби

У даній частині викладені спеціальні вимоги, пов'язані з характером певних лікарських засобів.

1. Біологічні лікарські засоби

1.1 Лікарські засоби, отримані з плазми

Положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, для яких реєстраційне досьє, оформлене згідно з вимогами, викладеними в розділі 3.2 частини I цього додатка для вихідних матеріалів, отриманих з крові/плазми людини, може бути замінене мастер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.

а) Принципи

У цьому додатку:

- Майстер-файл на плазму означає окремий документ, який не входить до реєстраційного досьє, та містить всю відповідну докладну інформацію про характеристики цільної плазми людини, що використовується як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарського засобу.

- Кожний центр або установа, яка займається фракціонуванням/обробкою плазми людини, має підготувати та поповнювати свіжими даними набір відповідної докладної інформації, про яку йдеться у майстер-файлі на плазму.

- Заявник повинен надати при реєстрації майстер-файл на плазму. Якщо заявник не є власником майстер-файла на плазму, то власник повинен надати свій майстер-файл заявнику для його подання в уповноважений орган. У будь-якому випадку відповідальність за лікарський засіб покладається на заявника.

- У будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми людини, повинне бути посилання на майстер-файл на плазму, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.

У майстер-файлі на плазму повинна міститися інформація про плазму, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина, а саме:

1) Походження плазми:

- інформація про центри або установи, у яких проводиться відбір крові/плазми, уключаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію, а також епідеміологічні дані про інфекції, які передаються через кров;

- інформація про центри або установи, у яких проводиться дослідження зразків донорської крові і пулів плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію;

- критерії включення/виключення донорів крові/плазми;

- прийнята система, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки.

2) Якість та безпечність плазми:

- відповідність монографії Європейської Фармакопеї, або, у разі її відсутності, іншій визнаній національній фармакопеї;

- аналіз зразків донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, уключаючи опис методів аналізу та, у випадку пулів плазми, дані з валідації використаних методів аналізу;

- технічні характеристики контейнерів для відбору крові та плазми, уключаючи інформацію про використані розчини антикоагулянтів;

- умови зберігання та транспортування плазми;

- процедура з підтримки обладнання та/або період карантину;

- характеристика пула плазми.

3) Прийнята система взаємодії між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробку плазми, з одного боку, та центрами або установами, які займаються відбором та аналізом крові/плазми, з другого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погодження специфікацій.

Майстер-файл на плазму повинен також містити перелік лікарських засобів, отриманих з даної плазми, незалежно від того, зареєстровані ці лікарські засоби чи вони ще перебувають у процесі реєстрації, включаючи лікарські засоби, виготовлені для клінічних випробувань.

в) Оцінка та сертифікація

- Для ще не зареєстрованих лікарських засобів заявник повинен надати до уповноваженого органу повне реєстраційне досьє та окремо майстер-файл на плазму, якщо даний майстер-файл не проходив оцінку раніше.

Уповноважений орган оцінює майстер-файл на плазму як з наукової, так і з технічної точки зору. При позитивній оцінці майстер-файла буде виданий сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.

- Майстер-файл на плазму щорічно поповнюється свіжими даними та повторно сертифікується.

- При прийнятті рішення про реєстрацію лікарського засобу вповноважений орган повинен брати до уваги сертифікацію, повторну сертифікацію або зміни до майстер-файла на плазму, який відноситься до лікарського засобу, що перебуває на стадії реєстрації.

2. Радіофармацевтичні лікарські засоби та їх прекурсори

2.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби

При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів заяви, складені відповідно до вимог пункту 6.2 Порядку, потрібно подавати разом з повним реєстраційним досьє, яке повинно містити такі специфічні особливості:

а) У радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина лікарської форми, яка зв'язується з радіонуклідом або є носієм радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки з метою створення радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) відповідати загальній монографії або спеціальним монографіям Європейської Фармакопеї. Крім того, має надаватись опис усіх сполук для мічення радіоактивним ізотопом. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.

Для радіонуклідів необхідно надавати інформацію про задіяні ядерні реакції.

Як первинні, так і вторинні радіонукліди вважаються активними речовинами генератора.

б) Повинні бути надані докладні дані про характер радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність.

в) До вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення.

г) Необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв'язок з розподілом в організмі людини.

ґ) Необхідно надати опис чистоти радіонукліду, радіохімічної чистоти та специфічної активності.

д) Для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань первинних і вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи.

е) Вимога виражати вміст діючих речовин у перерахунку на масу активних компонентів відноситься тільки до радіонуклідних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в Бекерелях у конкретний день та, за потреби, у конкретний час з посиланням на часовий пояс. Має бути вказаний тип радіації.

є) Для радіонуклідних наборів специфікації готового лікарського засобу повинні включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні засоби контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Потрібно ідентифікувати та проаналізувати будь-який матеріал, необхідний для мічення радіоактивним ізотопом.

ж) Має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у флаконах, що містять декілька доз.

Зрозуміло, що токсичність може бути пов'язана з дозою опромінення. У діагностиці - це є наслідком використання радіофармацевтичних лікарських засобів; у терапії - це необхідна властивість. Тому оцінка безпечності та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів повинна відповідати вимогам, що висуваються до лікарських засобів та радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Відповідно до міжнародної системи необхідно зробити попередній розрахунок поглиненої дози випромінювання при певному методі застосування.

У відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших - необхідно обґрунтувати показання до застосування за допомогою клінічних оглядів.

2.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів

В особливих випадках, коли розглядається прекурсор радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків низької ефективності мічення або дисоціації in vivo міченого радіоактивним ізотопом кон'югата, тобто питань, пов'язаних з впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація, пов'язана з професійною небезпекою, тобто впливом опромінення на медичний персонал та довкілля.

Зокрема, у відповідних випадках повинна бути надана така інформація:

Як визначено вище (підпункти а - ж), у відповідних випадках положення Модуля 3 відносяться до реєстрації прекурсорів радіонуклідів.

Щодо токсичності одноразової та багаторазової дози мають бути надані результати досліджень, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо інше обґрунтування відсутнє.

У даному випадку дослідження мутагенності радіонукліда не вважаються достатніми.

Повинна бути надана інформація про хімічну токсичність та розподіл відповідного "холодного" нукліда.

Загальноприйнято, що у випадку, коли розглядається прекурсор радіонукліда, призначений тільки для мічення радіоактивним ізотопом досліджуваного лікарського засобу, клінічні дані, отримані у дослідженнях самого прекурсору, не мають значення.

Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування прекурсору радіонукліда, приєднаного до відповідних молекул.

3. Гомеопатичні лікарські засоби

Даний розділ стосується особливих вимог до оформлення Модулів 3 і 4 реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.

Положення Модуля 3 стосуються документів, які подаються згідно з додатком 11 до Порядку при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів.

а) Термінологія

Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у реєстраційному досьє, повинна відповідати латинській назві, зазначеній в Європейської Фармакопеї, а у разі її відсутності - в іншій національній фармакопеї. У відповідних випадках необхідно надати традиційно використовувану назву.

б) Контроль вихідних матеріалів

Опис та документація щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.

Загальні вимоги до якості стосуються всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. Якщо можна, потрібно провести дослідження у разі присутності токсичних компонентів, а також тоді, коли якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення. Необхідно надати повний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи від вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.

Якщо застосовуються декілька розведень, ці стадії розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської Фармакопеї, або, за її відсутності, в іншій національній фармакопеї.

в) Методи контролю готового лікарського засобу

До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які виключення вимагають ретельного обґрунтування заявником.

Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, потрібно обґрунтувати якість лікарського засобу за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення.

г) Випробування на стабільність

Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичного лікарського засобу, як правило, дійсні як для розчинів так і для порошків, з яких був вироблений даний лікарський засіб. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.

Положення Модуля 4 застосовуються при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів з такими уточненнями.

Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпечності, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження.

4. Рослинні лікарські засоби

До заяви на реєстрацію рослинних лікарських засобів додається повне реєстраційне досьє, до якого повинні бути включені такі специфічні дані.

Положення Модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської Фармакопеї, стосуються реєстрації готових рослинних лікарських засобів. При цьому береться до уваги рівень наукових знань на момент подачі заяви.

Стосовно рослинних лікарських засобів розглядаються такі специфічні аспекти:

1) Рослинні субстанції та рослинні засоби

У цьому додатку термін "Рослинні засоби" еквівалентний терміну "лікарські рослинні засоби", наведеному в додатку 2 ДФУ.

Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках), частин рослини, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

Щодо номенклатури рослинного засобу необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, визначення препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и), інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

При підготовці документів до розділу, який стосується структури рослинної субстанції та рослинного засобу (у відповідних випадках), необхідно надати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.

При підготовці документів для розділу про виробництво рослинної субстанції у відповідних випадках необхідно надати інформацію про назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.

При підготовці документів для розділу про виробництво рослинного засобу у відповідних випадках необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, уключаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного засобу.

Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівлю рослинної сировини, уключаючи географічне місце вирощування та культивування лікарської рослини, умови її збору, висушування та зберігання.

Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного засобу необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.

Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного засобу з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічної будови рослинної субстанції та рослинного засобу, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного засобу, що є діючою речовиною готового рослинного лікарського засобу, на який подано заяву про державну реєстрацію.

При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції, за необхідності, має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність.

При описі структури та інших характеристик рослинного засобу, у разі необхідності, має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність.

За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного засобу.

У відповідних випадках потрібно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного засобу.

При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.

При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних засобів у такому вигляді, як монографії фармакопей.

У відповідних випадках потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних засобів.

У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні препарати, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.

2) Готові рослинні лікарські засоби (лікарські засоби рослинного походження)

Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку готового рослинного лікарського засобу з акцентом на передбачуваний спосіб застосування та показання. У відповідних випадках потрібно надати відомості про обговорення результатів порівняння фітохімічної будови лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, на який подано заяву.

5. Препарати обмеженого застосування (препарати-сироти)

При розгляді питання реєстрації препаратів-сиріт можуть бути застосовані положення розділу 6 частини II цього додатку "Виняткові випадки подачі реєстраційного досьє". У даному випадку заявник повинен надати резюме доклінічних досліджень та клінічних випробувань як обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію та обґрунтування співвідношення користь/ризик для препаратів-сиріт, на які подано заяву на державну реєстрацію.

Частина IV

Високотехнологічні лікарські засоби

Основним елементом високотехнологічних лікарських засобів є різноманітні молекули біологічного походження, отримані за допомогою переносу генів, та/або біологічно модифіковані клітини, які використовуються як діючі речовини або частини діючих речовин.

При оформленні документації для реєстраційного досьє на такі лікарські засоби повинні виконуватися вимоги, викладені в частині I цього додатка.

Потрібно керуватися Модулями 1-5. При розгляді проблеми запланованого вивільнення ГМО у довкілля необхідно звернути увагу на стійкість ГМО у реципієнта та на можливу реплікацію та/або модифікацію ГМО при їх вивільнені у довкілля. Інформація про ризик для довкілля подається у вигляді додатка до Модуля 1 реєстраційного досьє.

1. Генно-інженерні лікарські засоби

Генно-інженерний лікарський засіб означає лікарський засіб, отриманий шляхом цілої низки виробничих процесів, що мають за мету перенос (здійснюваний in vivo або ex vivo) профілактичного, діагностичного або терапевтичного гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) на клітини людини або тварини та його наступну експресію in vivo. Перенос гена задіює систему експресії, що міститься в системі доставки, відомої як вектор, який може мати вірусне, а також невірусне походження. Вектор також можна вставити у клітину людини або тварини.

1.1. Класифікація генно-інженерних лікарських засобів

а) Генно-інженерні лікарські засоби на основі алогенних або ксеногенних клітин.

Вектор готують та зберігають до його переносу до клітини-хазяїна.

Клітини отримують завчасно та піддають обробці як банк клітин (з колекції банку або створений у результаті заготівлі первинних клітин) з обмеженою життєздатністю.

Клітини, генетично модифіковані вектором, є діючою речовиною.

При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяні додаткові стадії. По суті такий лікарський засіб призначений для введення певній кількості пацієнтів.

б) Генно-інженерні лікарські засоби з використанням аутологічних клітин людини.

Діюча речовина - це партія заготовленого вектора, що зберігається до його переносу в аутологічні клітини.

При отриманні готових лікарських засобів можуть бути задіяні додаткові стадії. Ці лікарські засоби виготовляються з клітин, отриманих від окремого пацієнта.

Потім клітини генетично модифікуються за допомогою готового вектора, що містить відповідний ген, підготовлений заздалегідь, та який є діючою речовиною. Лікарський засіб уводиться тому самому пацієнту та, за визначенням, є призначеним тільки для одного хворого. Весь виробничий процес від збору клітин у пацієнта до введення йому лікарського засобу вважається одним втручанням (інтервенцією).

в) Уведення підготовленого вектора з вкладеним (профілактичним, діагностичним або терапевтичним) генетичним матеріалом.

Діюча речовина - це партія заготовленого вектора.

При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяними додаткові стадії. Такий вид лікарського засобу призначено для введення декільком пацієнтам.

Перенос генетичного матеріалу може здійснюватися шляхом безпосереднього введення заготовленого вектора реципієнтам.

1.2. Спеціальні вимоги, що належать до Модуля 3

Генно-інженерні лікарські засоби включають:

- чисту нуклеїнову кислоту;

- складну нуклеїнову кислоту або невірусні вектори;

- вірусні вектори;

- генетично модифіковані клітини.

Для генно-інженерних лікарських засобів зазначають три основні елементи виробничого процесу:

- вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, такі як, наприклад, ген, що представляє інтерес, плазміди експресії, банки клітин та запаси вірусів або невірусний вектор;

- діюча речовина - рекомбінантний вектор, вірус, чисті або складні плазміди, клітини, що продукують вірус, генетично модифіковані in vitro клітини;

- готовий лікарський засіб - діюча речовина в її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування. Залежно від типу генно-інженерного лікарського засобу, способу та умов його застосування може бути потрібна обробка клітин пацієнта ex vivo (див. підпункт б пункту 1.1).

До Модуля 3 необхідно надати:

а) Інформацію про відповідні характеристики генно-інженерного лікарського засобу, включаючи його експресію в популяції цільових клітин, а також інформацію щодо джерела, структури, характеристик та визначення справжності кодуючої послідовності гена, включаючи її цілісність і стабільність. Крім терапевтичного гена, необхідно надати інформацію про повну послідовність інших генів, регуляторні елементи та скелет вектора.

б) Інформацію щодо характеристик вектора, який використовувався для переносу та доставки гена. Вона повинна включати фізико-хімічні та/або біологічно-імунологічні характеристики.

Для лікарських засобів, в яких використано мікроорганізми (наприклад бактерії або віруси) для переносу гена (біологічний перенос гена), необхідно надати інформацію про патогенність вихідного штаму та про його тропність до певних тканин і видів клітин, а також про залежність взаємодії від клітинного циклу.

Для лікарських засобів, в яких використано небіологічні засоби переносу гена, необхідно надати дані про фізико-хімічні властивості окремих компонентів та всієї комбінації.

в) Опис принципів створення або підтримки банку клітин та їх характеристик, які мають відношення до лікарських засобів, що переносять ген.

г) Інформацію про джерело клітин, що містять рекомбінантний вектор.

Якщо джерелом клітин є людина, то необхідно надати інформацію про її вік, стать, результати мікробіологічного та вірусного досліджень, критерії виключення та країну проживання.

Якщо джерелом клітин є тварина, то необхідно надавати докладну інформацію щодо такого:

- джерела тварин;

- тримання тварин та догляд за ними;

- трансгенні тварини (методи створення, характеристика трансгенних клітин, характер введеного гена);

- заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;

- тестування на наявність збудників інфекцій;

- приміщення;

- контроль вихідних матеріалів і сировини.

Необхідно надати опис методу збору клітин, включаючи місце, тип тканини, робочий процес, транспортування, зберігання та системи відстеження, а також процедури контролю під час збору клітин.

ґ) Оцінку вірусної безпеки, а також системи відстеження лікарських засобів від донора до готового лікарського засобу, що є важливою частиною документації, що надається. Наприклад, має бути виключена присутність віруса, що здатний до реплікації, у джерелах нереплікаційних компетентних вірусних векторів.

2. Лікарські засоби соматоклітинної терапії (людські та ксеногенні)

Лікарський засіб соматоклітинної терапії означає введення людині аутологічних (що надходять від самого ж пацієнта), алогенних (що надходять від іншої людини) або ксеногенних (що надходять від тварини) живих соматичних клітин, біологічні характеристики яких були значно змінені в результаті маніпуляцій з метою отримання за допомогою метаболічних, фармакологічних та імунологічних способів терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту. Ці маніпуляції включають експансію або активацію популяцій аутологічних клітин ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), використання алогенних та ксеногенних клітин, пов'язаних з медичними пристроями, що використовуються ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, каркас внутрішньої матриці, що піддається або не піддається біологічному розпаду).

Спеціальні вимоги до Модуля 3 для лікарських засобів клітинної терапії

Лікарські засоби соматоклітинної терапії включають:

- клітини, які за допомогою маніпуляцій змінили якісні та кількісні параметри своїх імунологічних, метаболічних або інших функціональних властивостей;

- клітини сортовані, відібрані, з якими проведено відповідні маніпуляції та які надалі будуть задіяні у виробничому процесі при отриманні готового лікарського засобу;

- маніпульовані клітини та поєднані з неклітинними компонентами (наприклад, біологічними або неактивними матрицями або медичними засобами) і які чинять основну призначену дію в готовому лікарському засобі;

- похідні аутологічних клітин, експресованих in vitro за специфічних культуральних умов;

- генетично модифіковані клітини або клітини, з якими проводилися інші маніпуляції, щоб експресувати раніше неекспресовані гомологічні або негомологічні функціональні властивості.

Весь виробничий процес, від збору клітин у пацієнта (аутологічна ситуація) до введення йому лікарського засобу, вважається одним втручанням.

Виділяють три елементи виробничого процесу:

- вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, тобто органи, тканини, рідини організму або клітини;

- діюча речовина - маніпульовані клітини, клітинні лізати, проліферувальні клітини та клітини, що використовуються у сполученні з неактивними матрицями та медичними засобами;

- готовий лікарський засіб - діюча речовина, підготовлена у її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування.

а) Загальна інформація про діючу речовину

Діючі речовини лікарських засобів клітинної терапії складаються з клітин, які, внаслідок обробки in vitro, проявляють профілактичні, діагностичні або терапевтичні властивості, відмінні від їх первинних фізіологічних і біологічних властивостей.

У цьому розділі необхідно надати опис типу клітин та використаної культури. Має бути надана документація на тканини, органи або біологічні рідини, з яких отримано клітини, а також аутологічний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразків та їх географічне походження. Необхідно надати подробиці заготівлі клітин, зразків та умов їх зберігання до подальшої обробки. Для алогенних клітин особливу увагу необхідно приділити найпершій стадії процесу - відбору донорів. Має бути надана інформація про тип проведених маніпуляцій і фізіологічну функцію клітин, які використовуються як діюча речовина.

б) Інформація щодо вихідних матеріалів для діючої речовини

1. Соматичні клітини людини

Лікарські засоби соматоклітинної терапії з використанням клітин людини виробляються з певної кількості (пула) життєздатних клітин, які отримують у результаті виробничого процесу, що починається на рівні органів або тканин, отриманих від людини, або на рівні чітко визначеної системи банку клітин, де клітинний пул належить до безперервних клітинних ліній. У рамках цього розділу діючою речовиною вважається посіяний пул клітин людини, а готовим лікарським засобом вважається пул клітин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування.

Необхідно надати повну інформацію про вихідні матеріали та кожну стадію виробничого процесу, включаючи питання вірусної безпеки.

1) Органи, тканини, рідини організму та клітини, отриманні від людини

Необхідно надати такі характеристики донора, як вік, стать, мікробіологічний статус, критерії виключення та країна проживання.

Необхідно надати опис відбору зразків, включаючи місце, тип, робочий процес, створення пулу, перевезення, зберігання та моніторинг, а також методи контролю відбору зразків.

2) Створення банку клітин

Відповідні вимоги, викладені у пункті 1 цієї частини, стосуються підготовки та контролю якості систем створення банку клітин. Ці особливості належать до алогенних і ксеногенних клітин.

3) Допоміжні речовини або допоміжні медичні засоби

Необхідно надати інформацію про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинів, факторів росту або культурального середовища) або можливих допоміжних речовин і медичних засобів (наприклад, засоби для сортування клітин, біосумісні полімери, матриці, волокна, гранули) з точки зору їх біосумісності, функціональності, а також ризику передачі збудників інфекції.

2. Тваринні соматичні клітини (ксеногенні)

Необхідно надавати докладну інформацію щодо таких питань:

- джерела тварин;

- тримання та догляд за тваринами;

- генетично модифіковані тварини (методи створення, характеристики трансгенних клітин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);

- заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;

- тестування на наявність збудників інфекції, включаючи мікроорганізми, що передаються вертикально (також ендогенні ретровіруси);

- устаткування;

- системи створення банку клітин;

- контроль вихідних матеріалів і сировини.

а) Інформація про процес виробництва діючої речовини і готового лікарського засобу

Необхідно надати інформацію про різні стадії виробничого процесу, такі як, наприклад, відділення органа/тканини, вибір популяції клітин, що представляє інтерес, культивування клітин in vitro, трансформація клітин за допомогою фізико-хімічних агентів або шляхом переносу гена.

б) Характеристика діючої речовини

Необхідно надати всю інформацію, яка стосується цього пункту, про характеристики популяції клітин, що представляють інтерес, включаючи її ідентичність (оригінальні види, бендінгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологічний аналіз), чистоту (побічні мікробні агенти і клітинні забруднювачі), силу дії (певна біологічна активність) та придатність (аналіз каріотипу та онкогенності) для призначеного медичного застосування.

в) Фармацевтична розробка готового лікарського засобу

Крім інформації про специфічний спосіб уведення (внутрішньовенна інфузія, локальна ін'єкція, хірургічна трансплантація), має бути також надана інформація про можливе використання допоміжних медичних засобів (біосумісних полімерів, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх біосумісності та зносостійкості.

г) Система відслідковування

Необхідно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему відсліджування препаратів від донора до готового лікарського засобу.

3. Спеціальні вимоги до модулів 4 і 5 для генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії (людських та ксеногенних)

3.1. Спеціальні вимоги до Модуля 4

Загальноприйняті вимоги, викладені в Модулі 4 щодо доклінічного дослідження лікарських засобів, не завжди можуть застосовуватись щодо генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії, у зв'язку з винятковими та різноманітними структурними та біологічними властивостями таких лікарських засобів, включаючи високий ступінь специфічності видів, специфічність суб'єкта, імунологічні бар'єри та відмінності у плейотропних реакціях.

У Модулі 2 необхідно надати відповідне обґрунтування доклінічної розробки та критеріїв, що використані для вибору відповідних видів і моделей.

За потреби необхідно ідентифікувати або розробити нові моделі на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину дані щодо специфічної активності та токсичності. Необхідно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та підтвердження ефективності лікарського засобу.

3.2. Спеціальні вимоги до Модуля 5

Необхідно продемонструвати ефективність високотехнологічних лікарських засобів, як це описано у Модулі 5. Однак може виявитися неможливим проведення клінічних випробувань згідно з загальноприйнятими вимогами щодо певних лікарських засобів та певних терапевтичних показань. У Модулі 2 необхідно надати обґрунтування будь-якого відхилення від існуючих вимог.

Клінічна розробка високотехнологічних лікарських засобів може мати деякі особливості через складний та лабільний характер діючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливості життєздатності, проліферації, міграції та диференціації клітин (соматоклітинна терапія), через особливі клінічні обставини, за яких використовуються лікарські засоби, або через особливий механізм дії, що здійснюється через експресію гена (генна терапія).

У заяві на реєстрацію високотехнологічних лікарських засобів необхідно зазначити особливий ризик, що пов'язаний з такими лікарськими засобами та виникає через потенційне забруднення інфекційними збудниками. Особливий акцент необхідно зробити на ранні стадії розробки, включаючи вибір донорів, з одного боку, і терапевтичне втручання в цілому, уключаючи відповідне поводження з лікарським засобом та його застосування, з іншого боку.

Більш того, у відповідних випадках Модуль 5 повинен містити дані про заходи щодо перевірки та контролю функцій і розвитку живих клітин у реципієнта для запобігання передачі збудників інфекції реципієнту та мінімізації потенційного ризику для здоров'я інших людей, популяції.

3.2.1 Фармакологічні дослідження та дослідження ефективності у людини

Фармакологічні дослідження у людини повинні надавати інформацію про очікуваний механізм дії, очікувану ефективність, виходячи з виправданих кінцевих цілей, розподілу в організмі, відповідного режиму дозування та способів введення або модальності застосування, необхідної для дослідження бажаної ефективності.

Проведення фармакокінетичних досліджень згідно з загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологічних лікарських засобів. Іноді неможливо провести клінічні дослідження на здорових добровольцях, а визначення дози та кінетики лікарського засобу ускладнено. Однак необхідно вивчити розподіл та поведінку лікарського засобу in vivo, включаючи проліферацію клітин та їх довгострокову функцію, а також ступінь розподілу генно-інженерних лікарських засобів та тривалість бажаної експресії гена. Необхідно використати та, за необхідності, розробити відповідні тести для моніторингу клітинного препарату або клітини, що експресує необхідний ген, в організмі людини, та для контролю функції клітин, які було введено або трансфектовано.

Оцінка ефективності та безпечності високотехнологічного лікарського засобу повинна включати докладний опис та оцінку терапевтичної процедури в цілому, включаючи особливі способи введення (такі як трансфекція клітин ex vivo, маніпуляції in vitro або використання методів інтервенції) і випробування можливих додаткових режимів лікування (включаючи імуносупресивне, антивірусне та цитотоксичне).

Всю процедуру необхідно апробувати при проведенні клінічних випробувань та викласти в інформації про лікарський засіб.

3.2.2. Надання даних щодо безпечності

Необхідно відобразити питання безпечності, що виникають у зв'язку з імунною реакцією на лікарські засоби або на експресовані білки, і пов'язані з імунним відторгненням, імунносупресією або відмовою імуноізоляційних структур.

Певні високотехнологічні лікарські засоби та лікарські засоби соматоклітинної терапії (наприклад, ксеногенні лікарські засоби та певні лікарські засоби генного переносу) можуть містити реплікаційно-компетентні частки та/або збудників інфекцій. Можливо на до- та післяреєстраційних стадіях необхідно буде контролювати стан пацієнта з точки зору розвитку можливих інфекцій та/або патологічних ускладнень; можливо, такий контроль необхідно розповсюдити на людей, з якими контактує пацієнт, включаючи медичний персонал.

При використанні деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії та деяких лікарських засобів генного переносу неможливо повністю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенційно можлива. Однак цей ризик можна мінімізувати за допомогою відповідних заходів, описаних у Модулі 3.

Заходи, що є частиною виробничого процесу, повинні доповнюватися супровідними методами аналізу, процедурами контролю якості та відповідними методами контролю, опис яких необхідно включити до Модулю 5.

Застосування деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії може обмежуватися, тимчасово або постійно, установами, у яких є фахівці та обладнання для забезпечення специфічного нагляду за безпекою пацієнтів. Подібний підхід може відповідати певним лікарським засобам генної терапії, застосування яких пов'язане з потенційним ризиком наявності збудників інфекції, здатних до реплікації.

У відповідних випадках у матеріалах реєстраційного досьє необхідно передбачити та висвітлити питання тривалого нагляду за розвитком пізніх ускладнень.

У відповідних випадках заявнику необхідно надати детальний план процесу управління ризиками, що включає клінічні та лабораторні дані пацієнта, епідеміологічні дані (які виявляються) та, якщо це має відношення, архівні дані про зразки тканин від донора та реципієнта. Така система необхідна для забезпечення моніторингу лікарського засобу та швидкої реакції при виявленні підозрілих ознак небажаних явищ.

Про затвердження Змін до наказу МОЗ від 26.08.2005 N 426

ЗМІНИ

ЗАЯВА

про державну реєстрацію лікарського засобу

СТРУКТУРА

реєстраційного досьє (формат загального технічного документа - ЗТД)

Модуль 1. Адміністративна інформація

Модуль 2. Резюме ЗТД

Модуль 3. Якість. Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини

Модуль 4. Звіти про доклінічні дослідження

Модуль 5. Звіти про клінічні випробування

ВИМОГИ

до матеріалів реєстраційного досьє

Частина I

Частина II

Частина IIІ

Частина IV

ЗАЯВА

про державну перереєстрацію лікарського засобу

ЗАЯВА

про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин (активних субстанцій)